Thomas J. Cahill, MBBS, et al. Challenges in Infective Endocarditis.
Journal of the American College of Cardiolgy 2017
译者：广东省人民医院 王维腾
摘 要
感染性心内膜炎是指感染累及心脏组织，是心脏病里一种致命性的疾病。它经常发生于医疗治疗措施中，并且超过一半的病人发生于事前未知的心脏疾病。尽管接受最好的治疗，一年的死亡率仍有约30%。感染性心内膜炎所提出的挑战十分严峻。病因、临床表现、疾病进程表现多样。金葡菌已经成为了发达国家最主要的致病菌，这种病原菌导致了疾病进展呈侵袭性，常见于体弱或者老年患者。目前研究基础和资金缺乏，随机对照试验少，无法形成指南性治疗意见。对于手术时机和预防性使用抗生素的长期争议仍未解决。这篇文章聚焦于感染性心内膜炎所面临的挑战，并将目前和将来的治疗策略做一梗概，以期有所作用。
前 言
感染性心内膜炎（IE）是一种罕见病，但它的影响是严重的。每年每10万人中有3-10人感染，并且流行病学提示发病率还在继续上升。在美国，每年约有4万-5万新发案例，平均住院花费在每人12万美元。尽管早期诊断和外科干预的提高，过去20年IE一年的死亡率并未有所下降。
IE是一种古老疾病的新式伪装。在抗生素前时代和抗生素早期时代，IE便典型表现在青年或者中年的有潜在风湿性心脏病或先天性心脏病的病人身上。抗生素的发展，风湿性心脏病的下降，20世纪医疗的进步，昭示着风险因素、人群特点、IE致病菌的改变。人工瓣膜置换、血液透析、静脉导管、免疫抑制、静脉药物的使用成为了主要的危险因素。病人更老、更体弱、更多合并症。目前，葡萄球菌取代口服链球菌成为了主要的致病菌。
21世纪，IE进展成医源性案例超过25%，同时，心脏病治疗的进步也导致了人群特点和临床表现的改变。伴随心内植入电子设备的出现，IE合并心内设备的病例迅速发展。类似的有，经导管瓣膜置换改变了心脏瓣膜病的治疗，但是，比起外科瓣膜置换，经导管瓣膜置换可能与IE发生率的增高有关。
本综述对IE所面临的挑战做出梗概，同时对早期诊断和治疗的进步没有对IE造成影响的原因做出分析。我们肯定了改变预防性使用抗生素指南的最近数据，以及目前的分子生物和影像学诊断技术，并回顾了旨在改善医疗服务和手术疗效的政策。为了反映疾病的不断变化，我们对3组IE病人的数据进行研究，以此来归纳一些关键性问题。：经导管主动脉置换组、中风组、以及心内电子设变植入组。最后我们展望并强调未来加强临床医疗照顾方式、多学科合作以及研究的需要，这是有效的致病预防、诊断和治疗所必须的。
预 防
IE的预防要好于治疗，要求对诊断、高危人群、有效预防措施机制有高超的洞悉力。疾病分为三个阶段。第一步是菌血症，细菌经口、消化道、泌尿道、皮肤、静脉导管或者侵入性医疗或外科操作入血。第二步是粘附：正常的心脏内膜对细菌粘附是有抵抗作用，因此细菌（尤其是革兰氏阳性菌）常常粘附在不正常、或者心内膜受损的位置表面。专门的粘附蛋白通过促进纤维蛋白和血小板微血栓形成介导细菌与细胞外宿主基质蛋白的粘附。革兰氏阴性菌缺乏外膜和具有周边一层厚的肽聚糖，因此逃逸了血清清除。
细菌粘附导致细菌繁殖，而细菌的循环增长引起其他栓塞发生、单核细胞的聚集、以及炎症反应，这导致赘生物的形成。许多IE的微生物（包括金葡菌、链球菌和肠道菌群以及少见菌群如念珠菌、铜绿假单胞菌）产生生物膜，并种植在细胞外多糖样粘液质基质中，产生群集效应（细胞间化学反应）和同步化细胞表达以促进聚集和赘生物形成。一旦建立，生物膜将保护细菌免受宿主血清免疫防御作用，降低抗微生物效率，隐藏耐药菌。生物膜结构的形成能力是金葡菌性心内设备感染发展过程中毒力的决定因素。
历史上预防措施都聚焦于菌血症。在1909年，Thomas Horder 意识到口腔是细菌主要的入路，然后在1935年，发现口腔手术后链球菌菌血症的现象。19世纪40年代进行了第一次预防性使用盘尼西林试验，试验表明抗生素能减少口腔手术后菌血症的发生。随后，1955年，AHA 在发表的指南中推荐风湿性心脏病和先天性心脏病的病人预防性使用抗生素。而接下来50年维持良好的口腔卫生和对于高危手术的病人进行口腔手术预防性抗生素成为标准治疗。
在2007年-2009年吉安，美国和欧洲指南相继改进指南，限制预防性抗生素的使用。改进的理由有以下几点：第一，基于循证医学的基础，没有相关的随机对照试验表明在口腔手术预防性使用抗生素能阻止IE的发生。第二，鉴于失败率有50%，预防性抗生素的有效率值得质疑。第三，抗生素的广泛使用导致了细菌耐药性出现这一重要观念得到了肯定，尤其是预防性抗生素使用的适应症放宽到了中危组。最后，由于人口研究并未发现口腔手术是IE的主要危险因素，那口腔手术是IE的病因就值得怀疑了。相反，日常菌血症，如由刷牙、咀嚼、口腔护理不到位等引起的，是IE可能的病因的观念逐渐得到肯定。在一等待口腔手术的队列中，刷牙作为单独病因引起菌血症占23%。对比常见、低水平的菌血症，那些罕见但高量级的菌血症在IE的病理进程中的作用尚未明确定义。因此，在美国和欧洲，抗生素预防仅限于高危人群。而在英国，国家健康和高级医疗机构则通过了一项极富争议的决定：废除预防性抗生素的使用。
数个研究就限制预防性抗生素使用后IE的发生率进行调查。在法国，2002年开始预防性抗生素限制于高危组的病人，一项调查通过收集几个不同地区的IE所有病例数据来进行研究。3组调查年（1991,1999,2008）IE的发病率稳定在每百万人35、33、32，表明限制口服抗生素后无明显改变。重要的是，由口服链球菌引起的病例数也是稳定的。
2007年美国ACC/AHA在全美对人工瓣膜、先天性心脏病、既往IE感染、以及心脏移植受体心脏瓣膜病的病人限制预防性抗生素的使用。使用Rochester流行病学研究的数据，DeSimone等分析IE发生率的改变是由于口服链球菌的前后改变。没有可以证实发生率增高的证据，相反，IE的发生率从1999-2002的每百万人的3.6下降到2010-2013年的 每百万人的1.5.。类似的有，加拿大和美国的两项人口研究并未充足的发现在ACC/AHA调整后IE发病率的明显改变。
相反，美国和英国的两个全国性的流行病学调查引起来关注。通过使用全国住院病人样本，Pant等人证实链球菌发病率在数据上明显增高，尽管总体住院率或者葡萄球菌IE的发病率并没有明显升高。这个研究在计算中包括了非草绿色链球菌和肠道菌群，但是，它并未证实这些改变和美国指南的修正是同时发生的。而且，研究者无法获取抗生素预防使用的处方数据来证实发生率是下降的。
在英国，2008年3月国家指南建议反对抗生素的预防性使用，同时早期的分析表明IE的发生率并未升高。但是在2015年，Dayer等发表了一篇对截至2013年国家卫生服务医院出院诊断的扩展分析。在英国国家健康与高级医疗指南发布后，抗生素的预防性使用从每月10900个处方下降到了每月2236个处方。同时，IE的病例数有明显的上升（超出了预期趋势），平均每月每100万人中有0.11例（或者在英国有额外35个病人发病）。数据分析证实2008年6月是（预防性抗生素试验新指南的实施时间）改变的关键时间点，但是这无法证实这些病例是由经口的链球菌引起的，因为病原体的数据是无法得到的。
这些数据是观察性的并且无法建立预防性抗生素的使用与IE发生率之间的关系。它们受多种因素影响，如心内植入设备的增加，尽管这个因素在一些研究中已经校正过了。尽管观察性的数据存在长期的争议和困难，随机对照实验因为开支、后勤、以及是否存在安慰剂平衡效益来进行对照实验的伦理争论等难题，目前仍难以开展。目前可行的做法是（ACC和ESC）对潜在心脏病基础的高危人群限制预防性使用抗生素。我们的观点是这种做法有利于平衡抗生素个体和群体层面的使用。重要的是，这种分类省略了无心脏病高危因素（如免疫抑制）和那些IE高危因素与疾病发展预后不良的人群。目前缺乏数据指导这些不同队列的治疗，根据临床环境，通过整合的方法来进行个体化治疗仍然是可行的。
医疗相关性IE在增长的比例中逐渐加重，因此需要有特殊的预防策略。受感人群特点是老年、多数有退行性瓣膜病或者无固有的心脏危险因素。相反，更常见的危险因素是血液透析、癌症、糖尿病、以及心内植入电子设备。病原菌是金葡菌约占1/3的病例，而美国1998-2009金葡菌在IE所占比例从24%增加到了32%。金葡菌是院内死亡的长期和独立危险因素。与受影响的患者人群和基础的微生物学一样，医疗相关性IE的院内死亡率明显高于社区获得性。（31.1%vs20.3%，P<0.01）
减少医疗相关性IE因此是合理的目标。丹麦的纵向研究表明1957-1990，金葡菌菌血症的发生率从每百万人3人增加到每百万人20人，反映出住院率和侵入性操作的增加（尽管在发达国家这个增加趋势进入了平台期）。在美国，10%-20%的人群是金葡菌的携带者。对于中心静脉血流的感染，练习改变干预操作如遵守无菌原则（手卫生、屏障保护、以及防止脓毒症）已经可以明显减低高危组导管相关性血流感染，如那些需要血液透析的人，而这可以作为是IE发病率的主要影响。
预防菌血症新的预防措施和依从性策略是迫切需要的。新的材料技术如预防细菌和人工材料表明互相作用（低附着）或者控制长期存在的细菌外膜，目前希望渺茫并且临床转化可行性低。实际上，抗细菌外膜的热度已经在Silzone瓣膜的经验下有所下降，Silzone瓣膜外膜涂银、但是在1997上市后3年内因栓塞高危或瓣周漏需二次手术。并且，这个结局在管理目前现存的瓣膜上是失败的。对于菌血症高危的病人而言，细菌成分的疫苗在过去很有吸引力。但是2个金葡菌疫苗在III临床试验中效率表现低下，其中1例未能达到疗效终点（预防血液透析的病人菌血症），而另1例则在链球菌感染后接受正中开胸时导致死亡率增高。可喜的是，1个新标记金葡菌5种成分的合成疫苗最近在大鼠模型身上取得了高的保护率。
本篇文章来源于微信公众号: CardiothoracicSurgery
