COMMENCE（SAVR）研究五年随访结果给中国主动脉瓣膜外科带来的思考

王春生，陆树洋

复旦大学附属中山医院 心脏外科（上海  200032）

通信作者：王春生，Email：wang.chunsheng@zs-hospital.sh.cn

关键词：外科主动脉瓣置换术；经导管主动脉瓣置换术；结构性瓣膜衰败；COMMENCE 研究

引用本文：王春生，陆树洋. COMMENCE（SAVR）研究五年随访结果给中国主动脉瓣膜外科带来的思考. 中国胸心血管外科临床杂志, 2021, 28. doi: 10.7507/1007-4848.202104039

摘  要

COMMENCE 临床研究全称为 prospective, non-randomized, multicenter clinical evaluation of edwards pericardial bioprostheses with a new tissue treatment platform，是由美国 FDA 批准、爱德华生命科学申办和发起的旨在对爱德华公司的新型 RESILIA 组织的人造生物瓣膜进行安全性和有效性的评估。该项临床研究是一项前瞻性的、非随机的、多中心的、单臂设计的研究（ClinicalTrials.gov identifier No: NCT01757665）。随着研究随访时间的推进，将突出强调 RESILIA 组织的耐久性做出直接和间接的评估。

COMMENCE 临床研究评估的人造生物瓣膜包括爱德华人造主动脉瓣位 RESILIA 组织生物瓣（型号：11000A）和爱德华人造二尖瓣位 RESILIA 组织生物瓣（型号：11000M）。2013 年 1 月至 2016 年 3 月期间，关于主动脉瓣位 RESILIA 组织生物瓣的应用，COMMENCE 研究共纳入了来自美国、欧洲等地的 27 个临床中心，共计 694 例患者，其中 689 例患者最终实际接受了 RESILIA 组织生物瓣膜植入，目前已公开报道并分别在 European Journal of Cardio-Thoracic Surgery (CJTCVS)，The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 杂志发表了 2 年和 4 年的临床随访结果[1-2]；在 2021 年 1 月胸外科医师协会（the Society of Thoracic Surgeons，STS）年会上，COMMENCE 研究负责人、美国宾夕法尼亚大学 Joseph E. Bavaria 教授公布了 COMMENCE 研究的 5 年随访结果[3]，使用新型 RESILIA 组织的主动脉瓣生物瓣膜以零结构性瓣膜衰败（structural valve deterioration，SVD）、优异的血流动力学评估结果，展现了非凡的临床安全性、有效性和耐久性。关于二尖瓣位的 RESILIA 组织生物瓣的应用，COMMENCE 研究共纳入了 83 例患者，目前暂无公开临床研究结果发布。

2.1   纳入患者的基线资料特征

COMMENCE 研究共计有 689 例患者接受了 RESILIA 组织的爱德华牛心包生物瓣膜（型号：11000A）主动脉瓣置换术，年龄跨度从 20～90 岁，平均年龄（66.9±11.6）岁，其中有 140 例患者（21%）年龄<60 岁，纳入患者更显年轻化，要显著低于既往各项生物瓣膜研究中的患者基线年龄，男性患者占比 71.8%。心功能分级（NYHA）Ⅲ/Ⅳ级患者占 26%，STS 评分为 2.0%±1.8%，EuroSCOREⅡ 评分为 2.5%±2.8%，第一次接受主动脉瓣置换术的比例为 59.1%；患者临床资料见表1。

表1　接受 RESILIA 组织的主动脉瓣生物瓣植入 689 例患者的基本资料（/%）

*STS 评分计算基于单纯接受主动脉瓣置换术和主动脉瓣置换术合并冠状动脉旁路移植术患者人群计算，n=538

纳入研究的患者术前心血管系统合并症占比超过 50% 包括，主动脉瓣狭窄占比 89.7%，高血压占比 79.7%，高脂血症或高胆固醇血症占比 75.2%，主动脉瓣关闭不全 72.4%，二尖瓣关闭不全 69.4%，三尖瓣关闭不全 64.2%，冠心病 55.7%，具体合并症分布及类型见表2。植入的 RESILIA 组织的主动脉瓣型号大小主要为 23 mm，25 mm，分别占比 31.1%，29.3%；见表3。

表2　行 RESILIA 组织的主动脉瓣生物瓣植入 689 例患者术前心血管系统合并症

表3　RESILIA 组织的主动脉瓣生物瓣植入的型号分布情况

研究中所涉及的所有潜在的安全性终点均由独立的临床事件委员会裁定，其中结构性瓣膜衰败和其它安全结果根据心脏瓣膜治疗干预后发病率和死亡率报告指南中的定义来界定[4]。

2.2   安全性终点结果

截至 COMMENCE 临床研究数据锁定在 2020 年 12 月 11 日，研究平均随访时间（4.3±1.4）年，累计总随访人年时间为 2 989 次，中位随访时间达 5 年。从随访的结果看，共有 499 例患者完成了 5 年随访调查，其中有 28 例患者的随访期已超过 5.5 年，故未纳入统计分析，最终 5 年随访结果分析基于 471 例患者的随访数据。早期（30 d 内）和晚期（5 年）的安全性结果见表4。数据分析结果显示，5 年随访结果提示使用 RESILIA 组织的主动脉瓣生物瓣结构性瓣膜衰败发生率为零，显著低于文献报道的其它类型瓣膜结构性瓣膜衰败发生率 2%～5% 数据，全因死亡豁免率为 89.2%，严重瓣周漏豁免率为 99.5%，心内膜炎发生豁免率达到 97.8%。5 年随访再次手术的有 8 例，其中 5 例是植入生物瓣膜相关性心内膜炎，2 例心内膜炎与植入瓣膜没有关联，1 例因严重瓣周漏（++++）再次手术行瓣周漏修补术。

表4　COMMENCE 研究早期（30 d 内）和 5 年安全性的终点结果［例（%）］

* 严重瓣周漏包括所有等级的需要手术干预的瓣周漏或属于需要上报的严重不良事件；术后 1 848 d 诊断出 1 例结构性瓣膜衰败

2.3   血流动力学结果

COMMENCE 研究 5 年随访结果显示，使用 RESILIA 组织的主动脉瓣生物瓣膜具有稳定的血流动力学性能。1 年平均压差为（10.2±4.6）mm Hg，2 年平均压差为（10.2±4.5）mm Hg，3 年平均压差为（10.8±5.7）mm Hg，4 年平均压差为（11.1±5.7）mm Hg，5 年平均压差为（11.5±6.0）mm Hg；见图1。瓣膜的有效开口面积（EOA）5 年随访无明显变化，1 年有效开口面积为（1.7±0.5）cm2，2 年有效开口面积为（1.6±0.5）cm2，3 年有效开口面积为（1.6±0.5）cm2，4 年有效开口面积为（1.5±0.5）cm2，5 年有效开口面积为（1.6±0.5）cm2；见图2。瓣膜反流并不常见，97.6% 的患者没有反流或仅有极轻微的反流，2.1% 的患者有轻度反流，0.3% 的患者有中度反流。

图1　COMMENCE 研究 5 年随访不同型号瓣膜跨瓣压差变化

图2　COMMENCE 研究 5 年随访不同型号瓣膜的有效开口面积变化

2.4   心功能状态

从 JTCVS 杂志公开发表的 COMMENCE 研究 4 年随访数据显示，COMMENCE 研究纳入的患者基线心功能分级（NYHA）Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级占比分别为 23.8%（164）、49.9%（344），24.4%（168），1.9%（13）。随访 1、2、3、4 年参与心功能分级评估的患者数分别为 639 例、603 例、567 例和 400 例，心功能改善的比例分别为 1 年 66.7%、2 年 64.7%、3 年 63.7%、4 年 63.0%。

2.5   研究结论

通过上述研究结果的回顾，COMMENCE 研究随访显示，使用包含 RESILIA 组织的人造主动脉瓣生物瓣具有良好的安全性和稳定的血流动力学性能；5 年随访结果未观察到结构性瓣膜衰败，跨瓣压差稳定，未发现严重的瓣膜反流，充分说明了 RESILIA 组织生物瓣的耐久性，长期的安全性和有效性还有待后续研究随访结果公布。

3.1   COMMENCE 研究结果将进一步拓展主动脉生物瓣的临床应用指征

心脏瓣膜置换术是临床治疗瓣膜疾病的重要手段，临床医生和患者常常要面临的一个重要问题就是人造心脏瓣膜的选择，是选择机械瓣膜，还是生物瓣膜？使用机械瓣膜的患者都需要终生服用华法林抗凝，定期检查凝血功能，发生出血及栓塞事件的风险增加；使用生物瓣膜的患者，除非合并其它需要抗凝的指征，如心房颤动，否则无需终身抗凝，但是，该类患者面临着生物瓣膜结构性衰败而再次手术的风险。

国际上主流的学术团体，如美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）、美国心脏协会（American Heart Association，AHA）、欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）、欧洲心胸外科学会（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）会基于循证医学的依据定期更新和发布瓣膜病指南，其中均会有专门章节对患者选择瓣膜种类作出相应的推荐。2012 年发布的 ESC/EACTS 瓣膜病指南关于人造心脏瓣膜主动脉瓣位的推荐如下，对于没有抗凝禁忌证的患者，推荐 60 岁以下患者选择机械瓣，65 岁以上患者选择生物瓣，60～65 岁的患者，在充分考虑年龄之外的因素后，两种类型瓣膜都可以考虑[5]；2014 年发布的 AHA/ACC 瓣膜病指南推荐 60 岁以下患者选择机械瓣，70 岁以上患者选择生物瓣，60～70 岁需要结合患者的实际情况，进行个体化考虑，原则上两种类型瓣膜都可以考虑[6]；2017 年发布的 ESC/EACTS 瓣膜病指南在瓣膜种类选择方面与 2014 年保持一致[7]；2017 年发布的 AHA/ACC 瓣膜病指南关于人造瓣膜的选择，对 2014 年的 AHA/ACC 瓣膜病指南进行了更新，指南推荐 50 岁以下患者选择机械瓣，70 岁以上患者选择生物瓣，50～70 岁患者，需要结合患者的实际情况，进行个体化考虑，原则上两种瓣膜都可以考虑[8]。2020 年最新发布的 AHA/ACC 指南则倾向于推荐相对年轻的患者应用生物瓣膜，主动脉位人造瓣膜的推荐如下，50 岁以下患者选择机械瓣，65 岁以上患者选择生物瓣，50～65 岁患者，结合患者意愿原则上两种类型瓣膜都可以考虑[9]，指南的这一转变具有非常重要的临床意义。

在欧美等发达国家或地区，生物瓣膜的使用呈现上升趋势，根据 STS 数据库资料显示，在主动脉瓣位，机械瓣的使用率从 1997 年的 49.9% 下降至 2006 年的 20.5%，生物瓣的使用率则由 43.6% 上升至 78.4%，外科主动脉瓣置换术中生物瓣与机械瓣的应用比例接近 8∶2[10]。近年来，国内一些大的心脏中心主动脉瓣生物瓣置换比例也在上升趋势，未来还有较大的增长空间。不过，尽管近年来各项指南中对于生物瓣的适应证有所放宽，但由于目前并无足够的科学依据能够证明 60 岁以下患者应用生物瓣的临床获益更多，故最新 2020 年发布的 AHA/ACC 瓣膜病指南仍推荐 50～65 岁的瓣膜性心脏病患者需要结合患者本人意愿，决定是否选用生物瓣。

此次的 COMMENCE 研究纳入人群基线年龄较既往研究更加年轻，也是想进一步回答，相对更年轻的患者人群能否从外科主动脉瓣生物瓣植入中更多获益。爱德华公司的 INSPIRIS RESILIA 瓣膜延续 Magna Ease 瓣架设计结构与 RESILIA 组织为一体的新型主动脉瓣生物瓣，从产品设计上来看，使用 RESILIA 组织的主动脉瓣生物瓣膜，5 年随访结果中已显示出其出色的抗钙化能力；优良的瓣环缝合圈设计使之可适用于多种缝合方式，降低了术者的缝合难度；与此同时，该瓣膜在植入后能完美贴合主动脉根部，有效避免了瓣膜相关并发症的发生。COMMENCE 研究 5 年随访零结构性瓣膜衰败事件，在相对年轻的人群中展现出了良好的使用耐久性，这让我们相信它能够更好地保障患者预期寿命，也为生物瓣在相对年轻人群中的应用提供了一定的参考和帮助。

3.2   COMMENCE 研究将促进 SAVR 与 TAVR 互补发展

随着微创介入治疗理念的兴起，TAVR 技术在我国得到了快速的推广应用，也对当前 SAVR 的临床应用造成了一定程度的影响。PARTNER 3 试验 1 年的随访结果给 TAVR 心血管内科医生极大的鼓舞[11]，最新公布的 PARTNER 3 试验 2 年结果[12]显示，TAVR 的主要终点（死亡+卒中+再住院）发生率仍低于 SAVR 组（11.5 % vs. 17.4 %，P<0.001），但在死亡、卒中的发生率方面 2 年随访差异并无统计学意义（死亡：TAVR 2.4% vs. SAVR 3.2%，P=0.47；卒中：TAVR 2.4% vs. SAVR 3.6%，P=0.28），TAVR 组瓣膜相关性血栓事件明显高于 SAVR 组（TAVR 2.6% vs. SAVR 0.7%，P=0.02）。PARTNER 3 试验的 2 年结果无疑给 TAVR 技术发展注入了一剂强心针，但是，作为心血管专科医生应该客观地解读研究结果，在仅了解其中一种技术的情况下，即片面地进行治疗策略的推荐和制定是不科学的，也是对患者不负责任的表现。事实上，随着随访时间的推移，TAVR 的优势能否持续存在还需要更长时间的随访结果去验证。

SAVR 换瓣时会将原有的钙化病变瓣叶剪除，瓣膜植入后的血流动力学状态更好，故其耐久性也相对更优。不过，这一术式造成的手术创伤偏大，术后恢复周期长；而 TAVR 技术则凭借微创介入的优势有效避免了这类问题，也更加容易受到患者的青睐。然而，这些术式上的差异仅仅是制定决策时需要考虑的部分因素，要想科学地为高龄主动脉瓣病变的患者制定手术决策（TAVR 或 SAVR），临床医师必然需要对疾病有一个广泛、全面的认知，并与心脏团队共同进行全面的讨论与权衡；这个过程看上去非常复杂，实则只要临床医师把握一个根本原则—以患者利益为中心，就一定能够作出最科学、最恰当的决策。

客观地说，TAVR 与 SAVR 应当呈现的是一种互补关系。目前，在 SAVR 换瓣过程中，心外科医师也在尽力做到切口更小、手术时间更短、缝合量更低等，这与 TAVR 治疗的目标不谋而合，二者都是在追求更加精准、更加耐久、更加微创的治疗效果，只是手段不同、目标人群有所差异。如果患者的心功能较差、对外科手术的耐受度较低，那么 TAVR 的应用优势会相对更强；而如果患者身体各方面指标俱佳，仅仅是主动脉瓣重度病变，则 SAVR 带来的获益可能会更大。对于患者而言，SAVR 和 TAVR 实质上提供了更加广泛的治疗选择空间。

目前，COMMENCE 研究结果的公布是对相对年轻或是说身体条件相对较好的患者大胆选择 SAVR 换瓣的有力鼓舞；在 15～20 年以后，当患者年龄增加、无法耐受二次换瓣外科手术时，就可以选择 TAVR 二次介入，而在此期间，患者亦无需承受长期抗凝治疗的困扰。这样的“取长补短”策略可能会是当前最合理的一种治疗方案。

3.3   COMMENCE 研究给国产化瓣膜的临床研究起到了示范作用

回顾人工心脏瓣膜的发展历史，临床医学家和从事基础研究的科学家经历了漫长的探索时间。人工机械瓣经历了球笼瓣、笼碟瓣、斜碟瓣的研制过程，到目前的全球广泛应用于临床的性能优异的双叶式机械瓣膜[13-15]，人工生物瓣的研制同样经历了戊二醛高压固定为标志的第一代生物瓣膜，为更好地保留瓣叶组织以及纤维的排列结构从而延长瓣膜的使用寿命而采用低压或无压固定方式为标志的第二代生物瓣，到目前加入了抗钙化技术处理为标记的第三代生物瓣，已有大量的临床试验数据表明目前的人工生物瓣膜耐久性超过 15 年之久[16-19]。中国从 20 世纪 60 年代也开始了人工心脏瓣膜的相关研究，1965 年蔡用之教授成功运用国产球笼瓣进行二尖瓣置换术，但是，既往国产心脏瓣膜的研制在技术、材料工艺方面相对滞后于国外，近年来，在国家大力支持创新驱动发展的大背景下，出现了一批优秀的国产生物瓣膜品牌。到了 21 世纪，随着介入心脏病学迅速发展，2002 年，Cribier 等报道了世界上第 1 例经导管植入主动脉瓣的人体试验结果，这引起了广泛的关注。经导管介入瓣膜治疗方法的出现开创了经导管瓣膜置换的新时代。在结构性心脏病介入治疗相关的瓣膜、修复产品方面，涌现了一批具有完全自主知识产权的国产化的创新产品，如 ValveClamp，MitraStich，J-valve，Lux-valve 等[20-21]，国产化的医疗器械更有弯道超车的迹象。

我们在看到国产化医疗创新器械井喷式发展的同时，更应该理性地分析和看待这些产品。在当前国家创新政策的大力支持和资本市场的驱动下，雨后春笋般地出现大量的医疗创新企业不足为怪，但是，一个优秀的企业不是一早一夕培养出来的，一个好的产品更是十年磨一剑。

COMMENCE 研究给国产化瓣膜的临床研究起到了很好的示范作用。我们可以清楚地看到在心血管疾病领域制定的国际性权威指南共识制定方面，中国本土化专家参与度不高，大型的临床研究贡献的循证医学证据不足。特别是在当前，涌现了大量国产化创新公司和产品，如佰仁医疗、欣吉特生物科技、杰成医疗、启明医疗等，我们有大量的临床病例和人群样本量支持，具备了开展多中心大型临床研究得天独厚的条件，完全有能力在国际指南标准制定中提高中国人的话语权，贡献中国人的智慧。笔者认为解决之道在于加强医工联合和交叉学科之间的融合发展，同时，培养具有规范化的临床研究专业知识的专科人才，重视人才的储备和积累，形成医疗创新产品从研发、转化、临床评估、推向市场的完整生态链条。

COMMENCE 研究 5 年随访结果正式公布，其“随访 5 年、零 SVD”的优异结果意义重大，引发了学界的广泛关注。准确地讲，研究结果的发布从两个层面上对中国主动脉瓣膜外科产生重大影响，首先是研究结果本身所揭示的 RESILIA 组织优秀的耐久性和抗钙化性能，促使生物瓣膜向更年轻的个体应用的可能性，RESILIA 生物组织向支架瓣膜应用的可行性，是否会进一步引起 TAVR、TMVR 技术革命性的进步，SAVR 与 TAVR 技术相结合是否会成为一种更好的治疗理念等；其次，COMMENCE 研究能引起学术界的广泛关注，值得中国科学家思考和效仿，中国有足够的资源和实力开展类似的临床研究，我们也有理由相信会有越来越多的本土化的大型前瞻性、多中心、随机对照临床研究问世，提高中国学者在国际性指南制定中的参与度和学术地位。

利益冲突：无。