非体外循环冠状动脉旁路移植术前停用氯吡格雷及阿司匹林对术后引流量的影响

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赵铁夫，王盛宇，张春晓，张明，王坚刚，曾文，郑帅，陈宏

首都医科大学附属北京安贞医院心脏外科（北京 100029）

通信作者：赵铁夫，Email：tiefuzhao@163.com

关键词：冠状动脉旁路移植术；非体外循环；氯吡格雷；阿司匹林；外科治疗

引用本文：赵铁夫, 王盛宇, 张春晓, 张明, 王坚刚, 曾文, 郑帅, 陈宏. 非体外循环冠状动脉旁路移植术前停用氯吡格雷及阿司匹林对术后引流量的影响. 中国胸心血管外科临床杂志, 2021, 28(4): 453-458. doi: 10.7507/1007-4848.202003044

摘要

目的　探讨氯吡格雷和阿司匹林停药时间对行不停跳冠状动脉旁路移植术患者术后引流量及输入血制品的影响。

方法　纳入 2017～2019 年北京安贞医院 454 例冠状动脉粥样硬化性心脏病行非体外循环冠状动脉旁路移植术的患者，根据术前氯吡格雷和阿司匹林的停药状况分为 3 组：指南组，86 例，男 59 例、女 27 例，年龄（64.12±6.15）岁，术前持续服用阿司匹林 100 mg/d，但停用氯吡格雷≥5 d；不停药组，234 例，男 141 例、女 93 例，年龄（63.71±7.01）岁，术前持续服用阿司匹林 100 mg/d，且停用氯吡格雷<5 d；停药组：134 例，男 76 例、女 58 例，年龄（62.90±7.78）岁，术前停用阿司匹林，且停用氯吡格雷≥5 d。比较 3 组临床结果。

结果　全部患者无围术期死亡。术前血小板计数、凝血功能、肝功能、肾功能和心肌标志物各组差异无统计学意义（P>0.05）。不停药组术后 30 min 血色素［97（15）g/L vs. 98（21）g/L vs. 100（20）g/L，F=4.894，P=0.008］低于指南组和停药组；不停药组术后 3 h 引流量［（399.87±127.19）mL vs.（367.05±125.89）mL vs.（349.63±130.68）mL，F=7.770，P=0.000］，术后 6 h 引流量［600（300）mL vs. 580（245）mL vs. 550（350）mL，Z=8.218，P=0.016］，术后 12 h 引流量［750（370）mL vs. 730（350）mL vs. 730（350）mL，Z=8.329，P=0.016］，术后 24 h 引流量［890（365）mL vs. 850（340）mL vs. 850（350）mL，Z=6.585，P=0.037］，术后 48 h 引流量［950（375）mL vs. 940（360）mL vs. 940（380）mL，Z=8.680，P=0.013］多于指南组和停药组；不停药组术后引流管保留时间［3（1）d vs. 3（1）d vs. 3（1）d，Z=6.579，P=0.037］长于指南组和停药组；不停药组术后输入悬浮红细胞量［0（2）U vs. 0（2）U vs. 0（0）U，Z=6.150，P=0.046］，输入血浆量［200（200）mL vs. 0（200）mL vs. 0（200）mL，F=4.144，P=0.016］，输入血浆例数（119 例 vs. 34 例 vs. 47 例，Z=10.116，P=0.006）多于指南组和停药组。

结论　非体外循环冠状动脉旁路移植术术前患者推荐维持阿司匹林治疗，如非必要，至少停服氯吡格雷 5 d。

正文

在冠状动脉粥样硬化性心脏病心肌血运重建的治疗中，氯吡格雷和阿司匹林的联合应用可以有效地降低缺血性事件的发生率，已经成为首选治疗策略的重要组成部分。但是对于拟行冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）的患者，术前持续应用氯吡格雷和阿司匹林会增加手术中和术后早期出血量及围术期的血制品输入量。从方便止血和减少输血的角度，外科医生希望 CABG 术前尽可能长时间停用抗血小板药物；但是，长时间停用抗血小板药物又会使血栓栓塞性心血管事件发生率增加。因此，在 CABG 术前是否应用及如何应用血小板药物以减少术后早期出血量及血制品输入量，同时又可以避免围术期血栓栓塞事件就成为冠状动脉外科领域的重要课题。对于阿司匹林，2004 年美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）和美国心脏协会（American Heart Association，AHA）推荐，择期行 CABG 手术的患者术前应该停用 7～10 d[1]；而 2005 年美国胸外科医师学会则推荐停用阿司匹林 3～5 d[2]；2011 年 ACC／AHA 指南及 2017 年欧洲胸心外科协会指南中均推荐行 CABG 前，应该维持阿司匹林治疗[3]。对于氯吡格雷，欧洲及美国的指南均推荐术前应停用至少 5 d 以减少出血风险[4-5]。目前的国内专家共识推荐，术前不停用阿司匹林，但需停用氯吡格雷至少 5 d[6]。

在临床实践中，非体外循环冠状动脉旁路移植术（off-pump coronary artery bypass grafting，OPCAB）的手术方式占比较大，但各个指南并没有针对该手术方式给予明确的推荐，且根据患者病情的需要，不能完全做到按照指南停药。我们回顾性分析了首都医科大学附属北京安贞医院心脏外科 2017～2019 年单一手术组 OPCAB 术前氯吡格雷和阿司匹林不同停药时间对手术后引流量和血制品输入的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料和分组

全组行 OPCAB 患者 454 例，其中男 276 例（61%）、女 178 例（39%），年龄 50～77（63.55±7.10）岁；患者临床资料见表 1。

表1　3 组患者临床资料比较（例/）

COPD：慢性阻塞性肺疾病

患者纳入标准：（1）诊断符合国际心脏病学会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组所制定的“缺血性心脏病的命名及诊断”标准[7]；（2）冠状动脉造影检查可见至少存在 1 支主要冠状动脉或其分支内径狭窄≥70%；（3）术前服用氯吡格雷 75 mg/d 及阿司匹林 100 mg/d，持续时间≥1 个月。排除标准：（1）急诊手术；（2）同期合并其它心脏手术；（3）妊娠或哺乳期妇女；（4）存在严重的肺、肝、肾功能不全者；（5）存在严重感染性疾病；（6）发生急性心肌梗死 1 个月以内的患者；（7）OPCAB 术中因血流动力学不稳定而改为体外循环辅助下手术。

将全部患者分为 3 组：指南组：术前持续服用阿司匹林 100 mg/d，但停用氯吡格雷≥5 d；不停药组：术前持续服用阿司匹林 100 mg/d，且停用氯吡格雷<5 d；停药组：术前停用阿司匹林，且停用氯吡格雷≥5 d。

1.2 方法

1.2.1 手术方法

患者取仰卧位，经气管内插管，在静脉复合全身麻醉下施行手术，经胸骨正中切口入路进胸，取左内乳动脉（left internal mammary artery，LIMA）及大隐静脉（ssaphenous vein，SV）作为移植材料备用，前降支血管移植物应用 LIMA，其余血管移植物为 SV。各吻合血管均使用单根桥吻合法。全身肝素化（1 mg/kg），维持活化凝血时间>300 s，应用 MEDOS 心表固定器固定心脏，吻合顺序为：（1）吻合 LIMA 至前降支；（2）将 SV 远端与右冠状动脉端-侧吻合；（3）应用侧壁钳钳夹升主动脉，SV 近端与升主动脉端-侧吻合（多个近端吻合口）；（4）SV 远端与钝缘支和/或对角支吻合。手术完成后，鱼精蛋白中和肝素（1∶1）。术中使用血液回收装置回输自身血。

1.2.2 围术期处理

术后患者保持引流管引流通畅，防止血块堵塞导致的心脏压塞，及时发现并处理胸腔积液。术中及术后血红蛋白≤70 g/L 时，输注红细胞，血红蛋白恢复至 80 g/L 时停止输注；当术后连续 2 h 各引流管引流总量≥200 mL/h 时，输注血浆。手术再开胸的指征为术后各引流管引流总量连续 3 h≥200 mL/h。24 h 引流总量<100 mL，拔出引流管。

1.2.3 围术期抗凝药物使用方法

患者停止服用抗血小板药物等待手术期间，使用低分子肝素抗凝，术前 24 h 内停用。术后 12 h 开始服用阿司匹林 100 mg/d，术后 3 d 联合应用氯吡格雷 75 mg/d 双联抗血小板药物治疗。

1.2.4 观察指标

收集患者一般资料，包括年龄、性别、身高、体重、是否合并高血压、糖尿病、高脂血症、慢性阻塞性肺疾病（OPD）及术后住院时间。记录患者常规实验室指标，包括术前、术后 30 min 及术后 6 d 血色素和术前血小板计数、凝血功能、肝功能、肾功能、心肌标志物等指标。统计患者术后 3 h、6 h、12 h、24 h、48 h 的引流量、术后引流管保留时间以及输血记录。

1.3 统计学分析

应用 Epidata 3.1 软件建立数据库，采用双人双输的方法，检查录入错误。应用 SPSS 16.0 医学统计软件包对数据进行统计分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，不符合正态分布的计量资料用M（Qn）表示；方差齐的数据应用方差分析检验（检验数据包括体重指数，合并高血压例数、糖尿病例数、高脂血症例数、COPD 例数，术前血小板计数、凝血功能、肝功能、肾功能、心肌标志物，术中搭桥支数、吻合口数量、手术时间，各监测时间点血色素，术后 3 h 引流量和术后血浆输入量），组间比较使用 LSD 检验；方差不齐的数据应用 K-W 检验（检验数据包括性别、年龄、术后 6 h、12 h、24 h、48 h 引流量、引流管保留时间，术后悬浮红细胞输入量、输入例数和术后血浆输入例数），组间应用 Nemenyi 两两比较。P<0.05 为差异有统计学意义。

1.4 伦理审查

本研究通过首都医科大学附属北京安贞医院伦理委员会伦理审批，伦理审批号：2020014X。

2 结果

3 组患者无围术期死亡。2 例不停药组患者术后 12 h 内行开胸止血，术中见纵隔内广泛渗血，重新止血后关胸；指南组患者 1 例及不停药组患者 1 例于术后 14 d 和 16 d 出现胸骨哆开，手术清创重新固定胸骨后痊愈；1 例停药组患者术后因低心排血量综合征于术后 3 h 置入主动脉内球囊反搏，术后第 5 d 撤除。

3 组患者一般资料调查数据及术前肝肾功能、心肌酶和血小板计数差异无统计学意义（P>0.05）；见表 1、2。

表2　三组患者术前实验室检测指标比较［/M（Qn）］

PLT：血小板；PT：凝血酶时间；ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；Cr：肌酐；Bun：血尿素氮；CK-MB：肌酸激酶同酶；cTnI：血清心肌肌钙蛋白

3 组患者搭桥支数、吻合口数量和手术时间差异无统计学意义（P>0.05）；见表 3。

表3　三组患者术中资料比较（）

3 组患者术前和术后第 6 d 血色素差异无统计学意义（P>0.05）；术后 30 min 血色素数据差异有统计学意义（P<0.01），组间比较，指南组与不停药组（P=0.054）、指南组与停药组比较（P=0.588）差异无统计学意义，不停药组血色素低于停药组（P=0.003）；见表 4。

表4　3 组患者血色素指标比较［/M（Qn），g/L］

3 组患者术后 3 h 引流量差异存在统计学意义（P<0.01），组间比较，指南组与停药组（P=0.704）差异无统计学意义，不停药组引流量多于指南组（P=0.002）和停药组（P=0.000）；术后 6 h 引流量差异有统计学意义（P<0.05），组间比较，指南组与停药组（P=0.668）差异无统计学意义，不停药组引流量多于指南组（P=0.001）和停药组（P=0.000）；术后 12 h 引流量差异有统计学意义（P<0.05），组间比较，指南组与停药组（P=0.899）差异无统计学意义，不停药组引流量多于指南组（P=0.004）和停药组（P=0.000）；术后 24 h 引流量差异有统计学意义（P<0.05），组间比较，指南组与停药组（P=0.965）差异无统计学意义，不停药组引流量多于指南组（P=0.003）和停药组（P=0.000）；术后 48 h 引流量差异存在统计学意义（P<0.05），组间比较，指南组与停药组（P=0.950）差异无统计学意义，不停药组引流量多于指南组（P=0.007）和停药组（P=0.000）；术后引流管保留时间比较，差异有统计学意义（P<0.05），组间比较，指南组与停药组（P=0.953）无差异，不停药组引流管保留时间长于指南组（P=0.039）与停药组（P=0.013）；见表 5。

表5　3 组患者术后累积引流总量及引流管保留时间比较［/M（Qn）］

3 组患者组间输入悬浮红细胞例数差异无统计学意义（P>0.05）；输入悬浮红细胞量差异存在统计学意义（P<0.05），组间比较，指南组与停药组差异无统计学意义（P=0.703），不停药组输入量多于指南组（P=0.023）与停药组（P=0.014）；输入血浆量差异存在统计学意义（P<0.05），组间比较，指南组与停药组（P=0.848）无差异，不停药组输入量多于指南组（P=0.045）与不停药组（P=0.006）；输入血浆例数差异存在统计学意义（P<0.01），组间比较，指南组与停药组（P=0.989）差异无统计学意义，不停药组输入例数多于指南组（P=0.017）和不停药组（P=0.003）；见表 6。

表6　3 组患者术后输注血液制品情况比较［M（Qn）］

3 讨论

既能减少 OPCAB 术前心血管事件，又可以不增加术后血制品输入的术前抗血小板治疗方案是桥连冠状动脉粥样硬化性心脏病药物治疗于外科手术的最佳选择，也是心脏外科医生致力探索的方案。既往研究[8]结果显示，术前适时停用抗血小板药物，可以减少术后出血并发症而不增加围术期心肌梗死的风险。因此，应用何种停药方式可以减少术后出血、输血例数和血制品的应用量就成为业内关注的研究方向。

在研究中我们发现，不停药组患者术后 30 min 血色素数低于停药组，究其原因，主要是因为术前停用氯吡格雷<5 d 的患者术中失血量明显增加，为了保障有效血容量，术中有需要输入较多的液体以维持血流动力学平稳，造成血液稀释。在临床实际工作的主观感受中，这部分患者的止血关胸工作的确较停用氯吡格雷≥5 d 的患者更为困难。这样的结果与其他学者的研究结论相似[9-10]。

本研究发现，术前停用氯吡格雷≥5 d 的患者（停药组与指南组），术后引流量明显少于不停药组，术后输入悬浮红细胞和血浆的用量也低于不停药组，而其无论术前是否应用阿司匹林，对术后引流量及血制品输入量并无明显差异。这一结果与 Hansson 等[11]对 244 例急性冠状动脉综合征患者行CABG的回顾性分析所得出的结论一致，但与国内外部分其他学者的研究发现存在差异[12-13]。

国外学者在一项随机双盲对照试验中发现，术前维持阿司匹林治疗并不会增加术后输血[14]。这一结论与本研究的发现类似，其不同点在于，与输入血浆的患者例数比较，指南组多于停药组，虽然两组的血浆输入量差异无统计学意义。

阿司匹林属于非甾体抗炎药物，其通过抑制环氧化酶对血小板产生抑制，防止血栓的形成。拟行 OPCAB 的患者术前持续服用阿司匹林能够减轻术后早期血液系统存在的促凝或高凝状态，降低术前患者在等待手术过程中发生的血栓性事件。同时，术前持续服用阿司匹林能提高术后桥血管通畅率[15]。本研究结果也显示，术前持续应用阿司匹林不会对术后引流量及应用血制品量产生明显影响。

氯吡格雷是一种 ADP 受体阻滞剂，可与血小板膜表面 ADP 受体结合，使纤维蛋白原无法与糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa 受体结合，从而抑制血小板相互聚集。一些观察性研究提示，围术期使用氯吡格雷后会导致出血风险增大、输血概率增加以及术后病死率增加[16]。部分 Meta 分析结果也建议在围术期谨慎使用氯吡格雷，因为存在显著的出血相关性并发症及较高的病死率[17]。本研究结果也显示，无论是否停用阿司匹林，术前 5 d 内继续应用氯吡格雷可以明显增加术后引流量及血制品输入量，延长引流管留置时间。

虽然本研究中未出现因停用阿司匹林而发生血栓栓塞性事件，但是停用所有抗凝药物的确会增加术前心肌梗死的风险。目前，许多国外指南及国内专家共识推荐拟行CABG的患者在术前维持阿司匹林治疗，同时至少停服氯吡格雷 5 d[18]。本研究结果支持这一推荐。

本研究上存在一些不足之处：（1）入选样本量较少；（2）非前瞻性随机对照研究；（3）没有总结分析相关并发症；（4）没有进行血小板功能检测及基因型检测研究。我们将在今后的工作中进一步完善。

综上所述，OPCAB 术前患者推荐维持阿司匹林治疗，如非必要，至少停服氯吡格雷 5 d 以上。

利益冲突：无。

作者贡献：赵铁夫负责论文设计、撰写、协助手术；王盛宇负责主要手术完成；张春晓、张明负责数据收集、协助手术；曾文、王坚刚、郑帅、陈宏负责协助手术。

参考文献略。

本文封面图片由陈红梅提供