Sushma Reddy, et al. 4HNE Impairs Myocardial Bioenergetics in Congenital Heart DiseaseInduced Right Ventricular Failure. Circulation 2020
对于许多患有先天性心脏病或肺动脉高压的儿童来说，RV压力超负荷贯穿一生，即使在成功的手术修复或姑息治疗后，也会导致RV肥厚和扩张，最终导致RV衰竭。我们重点关注的是，心肌能量生成失调作为先天性心脏病伴右室压力超负荷患儿右室衰竭发展的驱动因素。我们发现RV衰竭的特征是4HNE与代谢和线粒体蛋白的加合反应增加。这与伴随右室肥厚和右室衰竭的严重程度增加，心肌能量生成减少和线粒体结构破坏有关。在机制上，我们证明4HNE足以通过抑制电子传递链复合体的活性和线粒体动力学来减少能量的产生。 在肺动脉高压引起的RV压力超负荷和左心室肥厚中，氧化应激增加，但4HNE对线粒体酶的翻译后修饰及其在RV肥厚和衰竭中的作用尚不清楚。我们发现，尽管所有RV衰竭患者都表现出脂质过氧化增加，但患者之间存在显著差异。我们推测心力衰竭的持续时间和严重程度以及全身性肌力药物的使用都会影响氧化应激的程度。由心肌梗死、阿霉素心脏毒性和扩张型心肌病引起的缺血性心脏病中，4HNE诱导的氧化应激在左心室中已被证实。心肌细胞线粒体不仅受到局部产生的4HNE的损伤，还受到外源性4HNE的损伤，如心力衰竭患者的循环中4HNE。Zhao等人在阿霉素心脏毒性的临床前小鼠模型中鉴定了几种4HNE加合线粒体蛋白，并证明电子传递链的活性降低。我们首次发现在先天性心脏病患儿中，压力超负荷诱发RV衰竭时，心肌中优先针对代谢和线粒体蛋白的4HNE加合反应增加。在衰竭的RV中，4HNE介导的损伤不仅降低了电子传递链的活性，从而产生较少的能量，而且还与肌节蛋白、细胞骨架蛋白和促生存蛋白加合，所有这些都可能协同作用导致心力衰竭表型。该数据为了解可能触发和/或加剧 RV 衰竭的 RV 病理变化，提供了宝贵见解。 我们的研究表明，虽然中度右心室肥厚显示出线粒体能量生成的代偿性上调趋势，但这种趋势随着右心室肥厚严重程度的增加而消失，这可能是右心室衰竭发展的前兆。尽管线粒体质量保持不变，且心肌肥厚和心力衰竭时心脏负荷增加，但氧化磷酸化水平仍然会降低。氧化磷酸化水平的降低可作为早期干预的标志，以减轻RV压力超负荷并保持RV的长期功能。重度心肌肥厚时耗氧量的下降也可能与心肌肥厚持续时间的延长有关，提示持续性心肌肥厚可能导致类似于心脏衰老中所见的线粒体功能障碍表型。这与Karamanlidis等人的研究结果相当，后者显示RV功能保留的RV肥厚线粒体活性保留，RV衰竭儿童线粒体活性受损。然而，Karamanlidis等人通过柠檬酸合成酶和琥珀酸脱氢酶间接测定线粒体活性，我们展示了对线粒体呼吸作用（作为电子传递链复合物活性[质子梯度产生和电子转移速率]和线粒体膜完整性[电子漏]的功能）直接的高分辨率的测量。 脂质过氧化也会损伤线粒体DNA，其为线粒体生物发生所必需的。RV衰竭时线粒体DNA拷贝数的增加可能与氧化应激诱导的线粒体DNA合成上调有关。这与Karamanlidis等人的报告不同，Karamanlidis等人证明RV压力超负荷儿童从右室肥厚到衰竭，线粒体生物发生呈渐进式下降。我们研究中发现的差异可能与不同的RV衰竭患者群体有关，即他们的研究是单心室，我们的研究是双心室循环，也和在我们的患者中发现的高水平脂质过氧化有关。此外，患者年龄的差异可能是一个混杂因素。Karamanlidis等人研究的RV衰竭患者非常年轻（范围：0.1-1.5岁），而我们RV衰竭的平均年龄为10.9±6.9岁。 在机制上，我们展示了4HNE对心肌细胞能量产生的直接影响，表明其在RV衰竭发展中的作用，4HNE通过抑制电子传递链复合物和抑制分裂和融合来降低耗氧量。在病理性患者的大脑和血浆中，4HNE的浓度可以增加到1-10μM，在某些情况下，甚至高达100μM。因此，体内心肌细胞线粒体不仅可被局部产生的4HNE损伤，也可被外源性4HNE损伤，如心力衰竭患者的可见循环4HNE。值得注意的是，尽管我们在研究中使用的4HNE浓度（50μM） 仍然与生理相关，它超过了通常在体内观察到的4HNE水平。然而，在这种高浓度下，我们能够证明4HNE对线粒体功能有急性失调作用。有趣的是，在这些效应中，4HNE还增加了线粒体的质量。这与先前的研究结果一致，即敲除心脏分裂和融合蛋白会导致线粒体质量增加。4HNE诱导的线粒体膜超极化可进一步加剧脂质过氧化、线粒体损伤和细胞死亡，这些都曾在成人终末期缺血性心力衰竭中被证实。由于缺乏各种体内应激源，如压力超负荷和缺氧，我们的体外模型不能完全重现人类心力衰竭的表型。然而，它提供了关于外源性4HNE对心肌细胞功能影响的见解。 我们的数据为开发减轻脂质过氧化损伤的药物提供了理论依据。卡维地洛是临床心衰治疗的主要药物之一，在肺动脉高压性右室衰竭的治疗中显示出良好的疗效。虽然卡维地洛降低脂质过氧化的能力已被报道，但不知道它是否也能提供对抗反应性脂质过氧化产物的保护作用。卡维地洛抑制4HNE总的加合反应，但许多线粒体和代谢蛋白仍与4HNE加合；因此，虽然卡维地洛具有抗氧化特性，但它无法挽救4HNE介导的线粒体能量生成的减少。然而，在基础条件下，卡维地洛通过减少分裂、增加融合、增加线粒体质量和提高线粒体膜电位，导致有利的线粒体表型，表明这对于有心力衰竭风险的患者仍然是有益的。
