右心室在健康和疾病中的生物力学

Robert Naeije, et al. Biomechanics of the right ventricle in health and disease (2013 Grover Conference series). Pulm Circ 2014

右心(RV)功能是肺动脉高压症状和结局的主要决定因素。正常RV是一种心肌壁较薄的血流生成容器，能够适应较大的静脉回流变化，但在肺动脉压力急剧升高时无法维持有效血流量输出。长期暴露于肺动脉高压的右心室会发生肥厚性改变以及收缩性增加，以此保留血流输出以响应外周循环的需求。收缩功能适应性衰竭(等长调节适应，Anrep心脏定律)导致外形大小增加(异长调节适应，Starling心脏定律)，对舒张期心室相互作用、运动能力受限和淤血有负面影响。心室功能可用压力-容积关系来描述。心脏收缩功能的黄金标准是最大弹性系数(E_max)，即压力与体积之比的最大值。该值不会对负荷条件的变化即刻敏感。后负荷的金标准是有效动脉弹性(E_a)，其定义为E最大值时的压力与每搏输出量的比值。心室功能与动脉循环的最佳耦合发生在E_max/ E_a比值介于1.5和2之间时。严重肺动脉高压患者其E_max升高，E_{max/ Ea)呈下降趋势，且RV大小增加，同时伴有肺血管疾病、全身因素和左心功能的进展。目前正在研究RV收缩功能衰竭的分子机制。重要的是，要将生物学发现与健康的功能测量联系起来。目前正在通过床边成像技术开发}E_max和E_a的替代方法。

1988年，Jack Reeves和他的同事注意到，肺动脉高压是心脏和肺部疾病的常见并发症，相关的右心(RV)功能改变会引起症状并限制生存率，而且矛盾的是，这方面的研究一直相对缺乏。因此，他们呼吁进行更多的研究，以提高对RV衰竭在健康和疾病方面的认识。25年后此方面已经取得了重大进展，但我们目前的知识仍然不完整，人们反复呼吁需要更多的研究。

哺乳动物和鸟类的RV是一种心肌壁较薄的血流生成容器，设计用于容纳在肺循环中进行气体交换的全身静脉回流血液，是一个独立的高流量低压力系统。静息和轻度运动时肺血管压力非常低，仅10-15 mmHg范围内的平均体循环充盈压就足以在没有RV泵送的情况下驱动静脉回流通过肺循环进入左心。1943年，Starr和他的同事们表明，狗的生命可以适应于RV切除后的状态，其肺静脉压几乎没有变化。1971年，Fontan和Baudet引领开创第一个RV旁路的腔-肺吻合术，作为心脏畸形的姑息性介入治疗手段。所谓的Fontan循环患者可能会在几十年内享受近乎正常的静坐式生活方式，但在肺动脉压力(Ppa)升高的情况下会迅速恶化，例如在暴露于高原环境下或左心室(LV)充盈压升高时。

RV的结构不足以应对肺血管阻力(PVR)急剧增加的情形，例如，通过肺动脉收缩来模拟大面积肺栓塞。但是，如果给予足够的时间，RV能够通过增加收缩性和重构调节来适应PVR的进行性增加，基本上和LV很像。前负荷或后负荷的心动周期伴随着由Starling心脏定律所描述的异长调节大小相适应。负荷的持续变化与Anrep心脏定律所描述的等长调节收缩性适应机制有关。

1912年，当时在圣彼得堡巴甫洛夫实验室工作的Gleb Vassilevitch von Anrep报道了对LV收缩性响应于主动脉收缩并快速增加。Von Anrep由巴甫洛夫派往伦敦，在Starling的监督下，从事消化的体液控制工作。他很快观察到在Starling的心肺准备过程中，心脏对于对负荷的适应从异长调节到等长调节的快速转变。因此，在静脉回流或全身血管阻力急剧增加后，心脏开始扩张，分别允许增加或维持每搏输出量(SV)，但几分钟后，尽管负荷持续增加，心脏大小仍会恢复至基线值，表明收缩性增加。Starling认为这种观察结果很大程度上与实验准备的迅速退化有关。随后的研究证实了前负荷或后负荷急性增加后最初几分钟内等长调节或收缩功能适应的主要作用。这可以通过图1中静脉回流急性增加10分钟后的RV容积记录来说明。

对于RV和LV，收缩功能适应后负荷的进展过程是否相同尚不清楚。由于心室结构和动脉压的相对变化存在差异，因此很难进行研究间对比。对后负荷增加的收缩反应可能取决于容量状态或全身疾病成分。出现心室肥大，可增加收缩力并降低室壁张力，但其进展过程、病理生物学以及对保留收缩性的贡献尚不完全清楚。当负荷条件过度且长时间持续时，等长调节适应机制最终衰竭，Starling的异长调节适应机制再次发挥作用，代价是心室大小和充盈压增加。

因此，RV衰竭可定义为可定义为呼吸困难综合征，并最终导致全身淤血，其原因是在于不使用Starling的异长调节适应机制的情况下，RV无法使用Anrep的等长调节适应机制维持有效血流量输出以响应代谢需求。在此定义中，心输出量不一定低，但相对于摄氧量或有氧运动能力而言较低，血管内淤血是隐含条件。

图1 静脉回流迅速增加后RV容量变化的时间进展过程。初始异长调节适应后，进行等长调节适应，使初始舒张末期容积(EDV)恢复，收缩末期容积(ESV)减少，每搏输出量增加。

衡量正常人心脏收缩力的金标准是最大弹性率(E_max)，即心动周期内心室压力与容积之比的最大值。LV E_max与收缩末期一致，因此等于收缩末期压力(ESP)与收缩末期容积(ESV)的比值。收缩末期弹性(E_es)于方形压力-容积循环回路的左上角进行测量的。由于肺血管阻力低，正常的RV压力-容积循环回路呈三角形，E_max发生在射血结束或收缩末期之前。然而，如图2所示，通过在静脉回流减少时生成一系列压力-容积循环回路，可以获得令人满意的E_max定义。因此，尽管存在胚胎学和结构上的差异，心脏的规律同样适用于RV和LV。

图2 A.正常右心室压力-容积循环回路呈三角形，最大弹性(或称Ees，A点)出现在收缩末期(B点)。B.当静脉回流减少时，可记录一系列右心室压力-容量的循环回路，并使用收缩末期压力-容积关系(ESPVR)和舒张末期压力-容积关系(EDPVR)来定义收缩和舒张功能。

在床边很难即时测量RV容积，静脉回流的操作亦是如此。这就是为什么开发了单次搏动法，此方法最初用于LV，然后用于RV。单次搏动法依赖于最大压力(P_max)计算，该计算来自RV压力曲线早期和晚期部分的非线性推断、肺血流量整合和信号同步。E_max是根据从P_max到压力-容积曲线的切线斜率进行估算的(图3)。需要注意的是，此图形分析使用的是容积的相对变化，因此不需要测量绝对容积。这是可以接受的，因为E_max本质上是独立于前负荷或舒张末期容量(EDV)的。另一方面，在一项大动物实验准备中，通过夹闭单次搏动主肺动脉进行直接测量的P_max与通过简单正弦推断RV压力曲线早期和晚期部分估计的P_max之间的完美一致性已经得到证实。

图3 在麻醉后犬中测量RV-动脉耦合的单次搏动法。A .在一次心动期间夹闭主肺动脉干时直接测得的最大RV压力(P_max)(黑线)与非线性推断的P_max(灰线)之间一致性良好。观察到的Pmax略低可以用近端肺动脉顺应性来解释。B.从RV压力曲线的早期和晚期部分计算P_max，从Pmax以图形方式确定的收缩末期弹性(E_es)或有效动脉弹性(E_a)，以及收缩期容积和压力的相对变化。

据报道，曾在肺动脉高血压(PAH)患者中，使用充满液体的导管和磁共振成像(MRI)单次心跳下测量RV Emax，在先天性矫正大动脉转位和系统性RV的患者中，曾使用高保真度微型测量计尖端导管和跨音速肺血流量对RV进行了单次心跳下测量。还报道了特发性和系统性硬化相关PAH的RV Emax测量，使用电导导管法进行瞬时高保真度压力和容积测定。在该研究中，Valsalva操作针对下腔静脉梗阻进行了验证，以减少Emax定义的静脉回流(通过压力-容积循环回路)。这些有限的报道证实了先前在各种动物的急性或慢性肺动脉高压实验模型中收缩功能对后于负荷适应的重要性。

后负荷可由最大心室壁应力或动脉液压负荷定义。壁面应力近似为容积和压力乘积的最大值除以壁厚。对于球形结构而言，这是Laplace定律的一种变换，因此由于RV内半径存在相当大的区域差异，因此对于RV而言存在问题。液压负荷计算需要瞬时测量动脉压力和血流量，并进行频谱分析，以得出动脉阻力计算结果。一种更直接的方法是，通过将E_max处的压力除以SV，推导出由心室观察到的Ea，从而在压力-容积循环回路上以图形方式确定动脉弹性率。由于收缩性可根据后负荷进行动态调节，因此其充分性最好以E_max与EA的比值来评估，该比值定义了RV-动脉偶联。当E_max与Ea之比等于1时，出现最佳机械耦合。从RV到肺循环的最佳能量传递发生在E_max/EA比值为1.5-2时。

在伴有和不伴有RV衰竭的肺动脉高压模型中，以及在短暂性肺动脉结扎(以模拟肺动脉高压危象)和药物干预后伴有持续性RV衰竭的模型中，对采用E_max/Ea比值测量的RV-动脉耦合进行了研究。由于RV收缩性增加，急性缺氧诱导的PVR增加与保留的RV-动脉耦合有关。在微栓子或肺动脉结扎后的肺动脉高压中，也报道了保留RV-动脉耦合的RV收缩性适应性增加。内毒素休克诱导的PVR增加与RV-动脉耦合的早期保留相关，但由于收缩性的非持续性适应性增加，其在最初损伤后1小时即恶化。使用主-肺分流作为生长小猪中持续性动脉导管的模型，慢性主-肺分流与3个月后保留的RV-动脉耦合有关，但6个月后由于RV收缩功能衰竭而解偶联。短暂性肺动脉狭窄后持续RV衰竭，由于收缩力持续下降和PVR反应性增加导致RV-动脉深度解偶联。野百合碱诱导的肺动脉高压与RV-动脉解偶联有关，因为收缩力增加不足以匹配后负荷增加。数周过度代偿诱导的心力衰竭在出现轻度肺动脉高压(作为心动过速性心肌病模型)时，与RV收缩力无适应性增加引起的RV动脉解偶联有关。总之，这些研究支持各种肺动脉高压模型中RV收缩功能适应后负荷增加的观点，但在炎症(内毒素血症、野百合碱)、PVR长期增加或左心衰竭的情况下RV-动脉发生解偶联。

小剂量多巴酚丁胺通过无后负荷或后负荷减少的正性肌力作用增加RV-动脉耦合。低剂量去甲肾上腺素通过一种独有的正性肌力作用改善RV-动脉偶联，然而，这种作用不如低剂量多巴酚丁胺明显。急性低氧暴露期间，心得安急性给药下通过联合负性肌力作用和肺血管收缩导致RV-动脉耦合恶化。比索洛尔慢性给药下通过改善野百合碱诱导的肺动脉高压的收缩性改善了RV-动脉耦合。在过度循环诱导的肺动脉高压中，急性给予依前列醇或吸入一氧化氮(NO)可通肺血管过选择性舒张效应改善RV-动脉耦合。依前列醇急性给药下通过在肺动脉环束诱导的持续性RV衰竭中独有的肺血管效应可部分恢复RV-动脉耦合，或与RV-动脉耦合维持有关，因为收缩性降低与缺氧时PVR减少成比例。左西孟旦通过在肺动脉环束诱导的持续性RV衰竭中联合正性肌力效应和血管舒张，改善了RV-动脉耦合。西地那非因其肺血管舒张作用改善了急性低氧性肺动脉高压患者的RV-动脉耦合，但因其对野百合碱诱导的肺动脉高压具有正性肌力作用，从而改善了RV-动脉耦合。在主-肺动脉分流术后3个月，波生坦对肺动脉高压的收缩力没有内在影响。米力农通过改善心动过速诱导的充血性心力衰竭伴轻度肺动脉高压患者的收缩力，进而改善RV-动脉耦合；而硝普钠或吸入NO在该模型中并无影响。异氟醚和安氟醚可导致RV-动脉耦合恶化，因为PVR增加联合收缩力下降。

已有报告在肺动脉高压患者中测量了E_max和Ea。所报告的概况是，在特发性PAH患者中，面对PVR增加(有或无E_max/Ea比值保留)，RV收缩性增加(图4)。在先天性矫正型大动脉转位的系统性RV患者和系统性硬化相关PAH患者中，观察到收缩力增加不足以维持RV-动脉耦合。

图4 正常受试者和肺动脉高压(PAH)患者的RV压力-容积循环回路与计算出的最大RV压力(P_max)、最大弹性(E_max)和有效动脉弹性(Ea)。左：PAH患者的源容积和压力信号(上图)和正常对照的磁共振图像(下图)。右：肺动脉高压与压力和Ea的显著增加有关，同时伴有E_max的增加。正常受试者的E_max/ Ea比值为2。在PAH患者中，E_max/ Ea比值降至1。

因此，在低氧暴露或仅伴有中度PPA升高的几个月主-肺动脉分流等模型中，RV-动脉耦合似乎倾向于通过E_max的适应性增加进行维持。长时间的机械应激，如小6个月过度循环下的小猪或数周过度代偿诱导的心动过速后LV功能改变的犬，可能导致RV与肺循环脱离，同时伴有变化的Starling机制，或EDV增加。野百合碱具有肺外毒性作用，可引起炎症性肺血管疾病。这与RV收缩功能适应性改变有关，并可导致RV容积增加。报告研究中的一个普遍趋势是，与因肺血管疾病导致PVR增加的情况相比，肺动脉梗阻增加(如肺动脉狭窄或肺动脉环束)可更好并更长时间地保留RV-动脉耦合。必须要补充的是，Starling机制可能有助于任何模型中的RV收缩功能适应，这取决于容量状态和前负荷对后负荷诱导变化的贡献，其中容量超负荷是RV肥厚性增大的原因之一。

在特发性PAH患者中，RV-动脉耦合可能暂时保留，而RV容积无增加，但系统性疾病(如系统性硬化)的存在可能是导致早期RV衰竭的原因之一。严重肺动脉高压或系统性RV患者的RV-动脉耦合长期维持的决定因素尚不清楚。导致RV-动脉解偶联和RV容积增加的病理生物学事件仍有待确定。了解在后负荷严重增加的情况下维持RV功能的信号通路可能可以提供有趣的治疗前景。

目前对RV衰竭病理生理学的认识涉及神经体液活化、炎性介质表达、细胞凋亡、毛细血管丢失、氧化应激和代谢转移，以及易变的纤维化和肥大。事件和相互作用的确切顺序正在探索中，仍需参考功能的可靠测量结果，如最近的研究所示，该研究显示炎症和凋亡与RV衰竭的急性和慢性模型中E_max/Ea的降低相关，这是一种普遍关系(图5)。

图5 RV最大弹性率/动脉弹性率(E_max/Ea)比值下降与Bax/Bcl2比值相关，表明凋亡激活是急性或慢性RV衰竭模型中的普遍机制。

容积测量

如果ESV是在E_max点而不是在RV射血结束时测量的，则弹性率的比值可以简化为容积比。将LV连接至肺循环的Mustard手术后获得的LV压力-容积关系与RV的正常三角形形状难以区分，而系统性RV的压力-容积循环通路的整体形态与正常LV相似。因此，Ees和Emax之间的差异可能随着心室负荷而增加。

Sanz及其同事在一组肺动脉高压患者中，通过MRI测量ESV和SV，结果显示SV/ESV比值在最初时并未发生变化，然后随着肺动脉高压的严重程度增加而降低。该结果需要进一步评估SV/ESV的功能和预后相关性。可以外推出SV/ESV比包括有关RV射血分数(EF)或SV/EDV比的信息，但与前负荷的相关性较小。最近的一项研究报告了在PAH患者中，尽管使用靶向治疗可使PVR降低，但相应降低的RVEF对结局也产生了负面影响。PAH靶向治疗的全身血管舒张效应可能会增加静脉回流并增加EDV，如果SV基本保持不变，则会降低EF，而心输出量增加可能会降低PVR，而肺循环功能状态没有任何改变。SV/ESV比值作为RV-动脉耦合的一种测量方法，可以阐明这些前负荷变化的混杂效应。

超声心动图的当前进展使得准确测量肺循环和RV功能成为一种可能，尽管这种方法的精度可能仍然是基于临界值的个人决策问题。三维超声心动图的发展为RV容积的床旁测量提供了更为简便的视角，因此EF或SV/ESV可用于RV-动脉耦合的评估。

压力测量

TRIP及其同事介绍的另一种RV-动脉耦合测量简化方法，取决于由RV压力曲线(在右心导管置入时较易获得)计算的P_max、作为ESP替代的平均Ppa(mPpa)以及通过MRI测量RV容积。作者将E_max计算为(P_max-mPpa)/(EDV ESV)，将V0= 0时的E_max计算为mPpa/ ESV(图6)；V0是多点E_max压力-容积关系的线性最佳拟合的外推容积截距。结果显示，mPpa/ESV低于(P_max-mPpa/SV)，平均约为P_max-mPpa/SV的一半，而V0介于-8至171 ml之间，与EDV和ESV相关。由此，作者得出结论，V0取决于RV扩张，因此估计的E_max可能相比于先前假设的更依赖于前负荷。这是可能的，尽管更有可能的解释是从线性拟合关系中外推出的不确定性，这些关系已经被证明是由曲线组成，如图7所示。Ees最好通过压力-容积坐标的插值进行确定，通过对EDV的校正来进一步收紧值。进一步的不确定性与使用mPpa/SV比或(P_max-mPpa/SV)斜率替代单次或(更好)多次搏动压力-容积关系的E_max测定有关。外推法会放大使用替代压力和容积产生的误差。

图6 测定RV最大弹性/有效动脉弹性(EES/EA)比值的简化压力法。E_max在A中计算为(P_max-mPpa)/(EDV-ESV)，在B中计算为mPpa/ESV。正值V0与E_max估计值较高相关。

图7 从略微呈曲线的收缩末期压力-容积关系进行线性外推，可能会导致压力或容积截距明显不同。在这一系列的5个压力-容积坐标中，省略最高或最低压力点会将零压力-容积截距从负值变为正值。

泵功能图

RV功能与肺循环的耦合也可通过将平均RV压力与SV相关的泵功能曲线进行描述。根据平均RV压力和SV的测量值、零SV时的计算P_max以及零压力SV的抛物线型外推，构建了泵功能图(图8)。在该图示中，前负荷增加会使曲线移动至更大的SV，且形状无变化，而收缩性增加会导致更高的P_max，且最大SV无变化。该分析有助于我们理解，在高PVR时，压力下降会显著增加SV，而在低PVR时，压力比SV受影响更大。泵功能图已用于解释系统性硬化症中任何mPpa水平下更严重的RV衰竭。随后通过E_max/Ea测定证实了这一点。泵功能图的局限性在于其对前负荷变化的敏感性，以及如上所述，对使用平均RV压力或mPpa代替E_max下的RV压力的敏感性。

图8 泵功能曲线，其定义为RV平均压力与每搏输出量(SV)的函数关系。根据最大压力测定值计算零SV点(见图3)。零压力点由测量点和零SV点的抛物线外推得出。增加的前负荷使曲线平行于更高的SV移动。收缩力上升会增加在任何给定SV值下产生的压力，但与SV降低成比例。

收缩储备

还可以动态测试对后负荷的收缩功能适应，以确定收缩储备，或在给定负荷水平下增加收缩性的能力。通过运动或药物应激试验(通常输注多巴酚丁胺)测定的收缩或心室储备已被证明是心力衰竭预后的强有力预测因素。在肺动脉高压患者中尚未报告RV收缩储备的评估。与对照组一样，在肺动脉环束大鼠中，E_max对2.5 μg/kg/min多巴酚丁胺的应答增加至相同程度，表明在该肺动脉高压模型中保持了收缩功能。

最近，Grünig和他的同事们提出了一种更为直接且无创的方法。这些作者仅使用多普勒超声心动图从静止和运动时三尖瓣反流的最大速度测量RV收缩压，他们在124例PAH或慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者中的研究显示，运动诱导下增加超过30 mmHg是运动能力和生存率的强有力预测因素(图9)。有必要进行进一步研究，通过合并容积测量和ESP测定来探索RV收缩储备的改善指标，因为现在通过无创床旁方法可以实现这一点。

图9 由运动引起收缩压升高定义的RV收缩储备。

可以通过一系列在日常临床实践中容易获得的有创和无创测量方法来估计RV收缩功能。通过右心导管置入术，可以测量Ppa、右心房压力和心输出量(FICK或热稀释法)，从而计算右心室功能曲线，如心输出量或搏出功，作为右心房压力的函数。这些侵入性测量的局限性在于缺乏EF计算或前负荷估计所需的RV容积测量值，以及PVR对后负荷的定义不充分。MRI或三维超声心动图等成像技术可测量RV容积，进而测量EF和ESP/ESV比值，以此作为RV收缩性的估计值。成像的局限性在于缺乏直接的压力测量。

一系列影像学衍生的RV收缩功能指标已显示与严重肺动脉高压患者的功能状态和预后相关：MRI确定的EF、多普勒超声心动图分数变面积(EF的替代)、三尖瓣环平面收缩偏移以及三尖瓣环收缩速度S波和等容加速度(IVA)或最大等容速度(IVV)、应变或应变率的组织多普勒成像。等容期指数，如IVA或IVV指数，可能对前负荷的依赖性较小，因此是Emax测量值的最接近估计值。

该综述专注于RV收缩功能和RV-动脉耦合，我们认为这是心室功能适应后负荷增加的基本生物力学机制。然而，Starling机制可能在疾病进展的任何阶段发挥作用，具体取决于进展速度、肺动脉高压或多或少的炎症性质以及影响心脏功能的任何全身性疾病。因此，在RV适应肺动脉高压时考虑舒张功能很有意义。舒张功能通过舒张弹性曲线进行描述，该曲线由可变负荷下的一系列压力-容积循环回路确定。该函数是曲线型的，因此不可能仅用一个数字来概括。目前已经提出了几个公式，但是还没有一个公式正式应用于临床研究。多普勒超声心动图提供了舒张功能的一系列替代测量值：等容舒张时间和跨心室E波和A波或二尖瓣环组织多普勒成像E/A波的比值降低，心尖四腔切面右心房或RV表面积增加，胸骨旁短轴切面偏心指数改变，根据RV舒张功能指数或下腔静脉尺寸、心包积液和所谓的Tei指数估计右心房压力，Tei指数是等容时间间隔与心室射血时间的比值，因此整合了舒张和收缩功能。

必须根据RV与LV功能的直接和间接相互作用来理解RV功能。直接相互作用或心室相互依赖被定义为力从一个心室通过心肌和心包传递到另一个心室，与神经、体液或循环效应无关。舒张期心室相互作用是指当右心室扩张时，在不可扩张的心包内竞争空间，这改变了LV充盈情况，可能是心输出量对代谢需求反应不足的一个原因。右心导管置入和影像学研究显示，在重度肺动脉高压患者中，肺动脉楔压和LV峰值充盈率会随着RVEF的降低而改变。收缩相互作用是指RV和LV收缩之间的正相互作用。实验表明，主动脉缩窄显著改善了肺动脉环束下动物的RV功能。此现象可以用机械卷载效应来解释，但也可以使用决定全身血压的LV收缩功能进行解释，这是RV冠状动脉灌注的重要决定因素。RV充盈压升高和血压过度降低可能是导致RV缺血和收缩力下降的原因。影像学研究揭示的心室负相互作用的另一个原因是不同步，已显示其与Ppa增加并行发生，并导致RV收缩功能改变和LV充盈不足。

收缩和舒张功能的测量结果在生理学上必须是合理的，并需根据压力-容积关系进行验证。功能测量的有效性有时通过其对临床稳定性或生存率的影响进行评估。这在临床上是有效的，但当涉及到更好地理解疾病机制和药物干预的作用模式方面没有帮助。