Circulation丨经外科和导管主动脉瓣生物瓣置换术后结构性瓣膜退行性变的标准定义（一）

Danny Dvir, et al. Standardized Definition of Structural Valve Degeneration for Surgical and Transcatheter Bioprosthetic Aortic Valves. Circulation 2018

摘要

生物瓣膜容易发生结构性退行性变，导致其长期耐用性受限。在比较不同类型生物瓣膜的耐久性时，我们面临的一个重大的挑战就是缺乏对瓣膜退化的标准化定义。当我们试图比较手术置换的和经导管植入的生物瓣膜的退行性变发生率时，这个问题变得尤为重要。由VIVID (valve -in- valve International Data)提供的这份文件，提出了实用的、标准化的瓣膜退变定义，并提供了相应的临床和影像学随访评估时机的建议。目的是通过提供可用于未来临床试验的客观和严格的标准，同时提高发生生物瓣膜退变患者的临床研究和临床护理质量。我们希望这些标准被心脏专业领域所采用，可以有助于以后更好的研究对比和持久性分析。

在瓣膜置换手术中，近来生物瓣的使用逐渐多于机械瓣。组织瓣膜被用于绝大多数的外科置入瓣膜和目前所有的经导管瓣膜植入手。因为其较低的导致血栓特性和不需要长期抗凝治疗，生物瓣比机械瓣更受青睐。然而，生物瓣膜容易发生结构性瓣膜退行性变(SVD)，导致其长期稳定性受限。SVD通常表现为瓣叶钙化导致狭窄，也可表现为瓣叶黏连或撕裂导致反流。早期SVD最常见的危险因素有：年轻患者、肾衰竭、钙代谢异常以及瓣膜-患者不匹配。此外，临床数据表明，某些类型的生物瓣膜更容易早期退变，许多持久性有限的生物瓣膜已不再用于当前的临床中。

在比较不同类型的生物瓣膜的耐久性时，一个重大的挑战是缺乏标准的定义。以往研究使用且现在仍在使用的不同方法和标准进行评估。当我们试图比较手术和经导管植入的生物瓣膜的退行性变时，这个问题变得尤为重要。VIVID(Valve in Valve International Data)于2016年11月和2017年5月分别在美国华盛顿和法国巴黎召开会议。该组织对主动脉瓣生物瓣膜退变的标准化定义的迫切需要作出一系列工作，这将适用于外科和经导管生物瓣膜退行性变的研究，这将服务于心内科和心外科医师。

为了更好地评价目前和将来经导管主动脉瓣置换术(TAVR)瓣膜的长期耐用性，并与外科主动脉瓣置换术(SAVR)进行客观比较，我们提出了实用的和标准化的瓣膜退变定义，并提供了相应的临床和影像学随访评估时机的建议。

曾经使用的结构性生物瓣衰退定义

关于SVD报道的文献非常多，大约有2000项个体生物瓣膜耐久度的观察性研究报道。比较不同生物瓣膜耐久性的最大障碍来自于对瓣膜变性定义的差异。在许多研究中，把无再次手术干预作为主要的终点，但它并不能很好地替代评估SVD，因为再干预(手术或经导管)可能是由于SVD以外的原因。相反，如果SVD存在却未被发现，则不可能进行相应的再次干预，这可能由于没有进行超声随访。此外，一些生物瓣膜衰败后的患者，特别是老年患者或有较多合并症的患者，可能因为再次手术风险太高而未行再次手术。因此，再手术率会低估SVD的发生率。而当这些患者可以采用微创经导管治疗时，这可能解释了到再介入治疗之间的观察时间相对较短的原因。因此，目前研究报告的免于再干预率在本质上低于免于SVD的发生率，因此再手术指标并不是瓣膜耐久性的可靠标准。

最近SAVR的生物瓣膜研究使用了2008年《心脏瓣膜干预后发病率和死亡率报告指南》（来自Councils of the American Association for Thoracic Surgery, Society of Thoracic Surgeons, and Eu- ropean Association for Cardio-Thoracic Surgery）中SVD的定义：由再次手术、尸检或临床调查确定的手术后的瓣膜功能障碍或衰退(不包括感染和血栓形成)。其他研究使用了不同的定义，如使用1996年外科学会指南的狭义定义：由于瓣膜内部异常导致瓣膜狭窄或反流，进而导致心功能纽约分级下降一个或多个级别。然而，这些定义中缺乏严格的基于共识的超声心动图标准，因此无法对不同研究之间的数据进行可靠的比较。在2009年美国超声心动图学会对主动脉瓣生物瓣评估的建议中，将可能狭窄定义为主动脉瓣峰值血流速度达到3-4米/秒，平均跨瓣压差达到20-35mmHg，有效瓣口面积0.8至1.2 cm2；将显著狭窄定义为主动脉瓣峰值血流速度超过4米/秒，平均跨瓣压差超过35mmHg，有效瓣口面积小于0.8cm2。VARC-2建议将SVD定义为与瓣膜相关的功能障碍（平均跨瓣压差≥20 mmHg，有效开口面积≤0.9-1.1 cm2，无量纲瓣膜指数<0.35 m/s，中度或重度返流），或需要再次干预(TAVR或SAVR)。欧洲心血管影像协会建议在随访中增加平均跨瓣压差的观察 (增加10-19 mmHg提示可能梗阻;增加≥20 mmHg提示显著梗阻)。最近，欧洲经皮心血管介入协会的一项共识声明指出了血流动力学SVD和形态学SVD的区别。表1给出了20个不同研究对SVD的定义。

生物假体瓣膜的耐久性

比较特定生物瓣膜的耐用性有几个障碍。大多数比较研究是观察性的，不是随机的，在基线特征、围手术期技术、治疗和随访方面有很大的不同，有时这些差异甚至存在于单个研究中。纳入猪和心包的主动脉生物瓣膜的Meta分析显示，SVD通常在植入后8年开始发生。10年后SVD的发生率大大增加。因此，随访时间短于10年的研究对于评估SVD发生率的价值是有限的，除非在5-10年之间发现SVD发生率很高。例如，第一代心包组织瓣膜Ionescu-Shiley的临床经验表明，不同型号的生物瓣膜的耐用性表现是不一样的。尽管最初血流动力学良好，但SVD一般在5年内就发生，可能是由于瓣叶的缝合固定导致瓣尖端撕裂和瓣膜返流，随访13年的免于再次手术率只有38%。随着设计和组织处理的提高，改善了下一代瓣膜的耐用性。同样，St Jude Toronto SPV无支架生物瓣膜具有良好的初始血流动力学和长达5年的植入耐用性。然而，SVD在8年左右发生率较高，部分原因是由于瓣尖的机械应力增加和窦管交界的晚期扩张导致。12年免于SVD和中重度主动脉瓣返流分别只有69%和48%。两个例子表明，好的中期结果不一定代表好的远期耐久性。至少进行10年的随访是必要的，以确定每一种独特类型的生物瓣膜的预期耐久性。

猪和牛组织的生物瓣膜中期衰败率相当低：对于年龄大于等于 65岁的患者，5年衰败率<1%，10年为10%。第二代猪组织Hancock II瓣膜(美敦力)在10年、15年和20年无SVD的精算生存率分别为95%、75%和49%。Carpentier-Edwards Perimount (Edwards Lifesciences)放置于主动脉瓣位的心包瓣膜15年和20年免于SVD的精算生存率分别为79%和54%，预期瓣膜耐用性(无SVD的中位生存时间)为19年。目前，只有新一代心包瓣膜的中期结果。Mitroflow生物瓣膜(12A/LX; LivaNova)的SVD的平均发生时间仅为3.8±1.4年。对于St Jude Trifecta主动脉瓣膜，6年免于SVD和免于再手术精算率分别为95%和96%。外科免缝合瓣膜LivaNova Perceval和Edwards Intuity目前只有短期结果。然而，珀西瓦尔瓣叶扑动和早期衰败的情况也有偶然报道。

评估导管装置长期耐用性的挑战

在过去的十年中，TAVR已经成为禁忌开胸手术和高风险的严重主动脉瓣狭窄患者的治疗选择。关于导管植入瓣膜的长期耐用性的问题早在手术问世时就已经提出了。这些担忧在今天仍然很重要，特别是如果TAVR应用于低风险和较年轻的预期寿命较长的患者时。

第一例TAVR手术于2002年实施，但直到2007年才广泛应用该技术，因此有关长期耐用性的数据十分有限。在PARTNER I试验中，最初对SAPIEN瓣膜植入5年后的耐久性进行了描述，发现没有因发生SVD需要二次SAVR的情况。后来的一项PARTNER I试验研究报道以及随之进行的其他登记研究发现，TAVR患者很少有再次干预的病例。另一组报告提示SAPIEN瓣膜植入4年没有SVD发生，但5年后，有9.7%的生存患者出现中度瓣膜衰败，尽管这部分不需要再次手术或再干预。使用美敦力CoreValve瓣膜者5年中期瓣膜衰败率为1.4%。

第一代经导管瓣膜，如第一代CoreValve和Cribier-Edwards瓣膜，他们没有抗钙化处理。且Cribier-Edwards瓣膜使用的马的组织缝制，这在下一代中不再使用。然而，目前大多数型号的TAVR瓣膜使用的组织与外科瓣膜使用的组织相似，且或多或少具有等效的抗钙化处理。尽管如此，SAVR和TAVR瓣膜的耐久性可能会因多种原因而不同。首先，虽然瓣膜组织本身是具备一定耐用程度的，但当安装进输送设备环内时，在组装过程中瓣膜组织可能会受到一定程度的机械损伤，这可能会影响耐久性。第二，在体外研究中发现，将瓣叶卷曲以允许经导管输送的过程会导致表面发生微观损伤。虽然，目前还没有证据表明这与瓣膜持久性之间的关系，但这些不可见的问题可能会影响瓣膜长期持久性。第三，为了实现瓣膜输送的方便，会逐步减小输送鞘的直径，因此需要瓣膜折叠卷曲成更小的直径，因此就会需求越来越薄的瓣膜材料从而可能降低耐久性。第四，一些经导管瓣膜使用猪心包，但猪心包没有长期耐用的记录。第五，与外科置换瓣膜相比，经导管瓣膜需要更薄的瓣膜，这可能加速发生SVD。第六，SAVR的标准做法是去除钙化的自然瓣膜，但TAVR不能去除，这可能会对经导管瓣膜支架的几何形状产生不良影响，从而导致瓣膜变形或不完全释放，从而增加了瓣膜的机械受力。最后，不论是膨胀不全还是过膨胀(无论是球扩瓣膜还是自膨胀瓣膜)，以上两种情况都可能导致瓣膜接受的机械应力与最初设计的预计受力不符，所有这些因素和其他因素可能会进一步缩短TAVR瓣膜的耐用性。然而，与外科瓣膜相比，TAVR瓣膜有效开口面积大和平均跨瓣压力低，以及PPM风险低的有点可以显著抵消部分其缺点。

最近，人们逐渐开始关注生物瓣膜血栓的发生与SVD发生之间的可能关系。最近的研究利用先进的影像技术，包括高速扫描4D-CT，记录了SAVR和TAVR术后早、晚期的瓣叶活动受限不动、增厚和血栓形成。此外，并不是所有生物瓣膜活动度减低都有血栓形成，活动度降低也可能是由于瓣膜变形和生物瓣膜受拉导致受力异常，虽然这些发现的真实发生率和临床相关性尚不清楚，但很清楚的是，现在比以前更易发现这种现象。最近的一项研究表明，TAVR后的瓣叶增厚风险高于SAVR后，这可能是导致TAVR后早期发生SVD的原因。

除了每一代产品更新周期很快以外，还有一些其他因素阻碍了TAVR瓣膜耐久性数据的获取。TAVR是一种相对较新的治疗方法，在2007年第一批设备获得Conformité Europée nne批准和2011年美国食品和药物管理局批准之前，不能进行足够大规模的使用。由于最初接受TAVR治疗的患者要么是传统手术禁忌的患者，要么是高危的老年患者，总体生存期有限，导致能长期随访的患者人数很少。很多患者发生SVD时情况较严重，无法再次行瓣膜置换或再干预，因此这部分患者会使得SVD发生率漏报。SVD在年轻患者中更常见，而早期和当前TAVR的试验主要集中于老年患者。考虑到所有这些问题，对于年轻、低风险的TAVR患者的随访还需要几年甚至是十年的时间，才能收集到关于TAVR瓣膜长期耐用性的可靠的随访数据。

AVD定义

SVD是一种获得性内在生物人工瓣膜异常，定义为瓣叶或支撑结构的退行性变，导致人工瓣膜增厚、钙化、撕裂或毁坏，最终导致瓣膜血流动力学功能障碍，表现为狭窄或反流。SVD的确切机制尚不清楚，但可能包括机械应力、瓣叶表面的异常血流剪切应力、胶原纤维破坏和组织钙化导致的组织破裂或逐渐的瓣叶增厚。临床中存在的其他瓣膜功能异常，如PPM、瓣膜位置错误、瓣周漏和瓣架异常扩张，尽管这些可能与早期SVD有关，但不是由瓣膜组织衰退本身引起的，所以不算是SVD定义。特别是，PPM很难与SVD区分，但如果瓣叶形态正常，尽管瓣膜有效开口面积相对较小，跨瓣压差升高，不应认为是SVD。另外，与SVD相区别的是，PPM在瓣膜置入那一刻起就出现血流动力学异常，并不是随后逐渐增加的血流动力学退化。人工瓣膜血栓形成和感染性内膜炎也不属于SVD的范畴，但这些并发症即使治疗成功，也可能促进SVD的发生。主动脉生物瓣膜的典型衰败表现如图1所示。

SVD的分期是基于植入瓣膜的状态而不是患者的临床状态。因此，尽管症状表现或严重程度以及是否需要再次干预都与植入瓣膜的病理状态有关，但它们不是SVD分期的依据。

我们提出的SVD定义是分段形成的，以反映生物瓣膜退行性变的过程，通常是渐进的，多年逐渐发生的(图2)。因此，SVD不是一个二分类参数，而是一个连续变量，以类似于自然瓣膜病理学的方式描述。我们建议对SVD在不同的严重程度阶段进行分类，每个阶段都有一个特定的推荐的临床应对方法。

不伴有血流动力学改变的瓣叶早期形态学改变是最早期的阶段(第1阶段)。例如瓣叶颤动、增厚以及超声心动图或其他影像显示的瓣叶开放或闭合受限、延迟或不对称。形态明显异常的瓣膜，即使通过治疗已经纠正 (如通过抗凝治疗后瓣叶增厚缓解)，仍可归为1期SVD，因为这些瓣叶仍容易复发瓣叶增厚或加速发生SVD，这种情况需要更频繁的随访。

第二阶段SVD是指瓣叶形态异常，并伴有血流动力学障碍。这一阶段根据功能障碍类型分为狭窄和关闭不全，因为这两种情况的临床意义和退化速度可能有所不同。2期SVD的诊断应排除血栓形成，因为狭窄或瓣周漏是反流的原因。中度狭窄为2S级，中度返流为2R级。在确定2S阶段时需要考虑的重要因素包括平均跨瓣压差增加≥10 mm Hg，同时瓣膜开口面积减少，这不是单纯瓣叶增厚的结果。许多生物瓣膜术后基线压力差为15 – 19 mm Hg(因为PPM原因)，夸瓣压差的轻微增加通常与血流增加有关，不应视为SVD。容易混淆的是，一些文献将SCD定义认为是瓣叶形态异常和血流动力学障碍。瓣膜置换术后早期立即行高质量心脏超声评估是为后续随访中发现新的瓣膜异常提供可靠的参考，这是至关重要的。中度返流情况出现后应评估返流的位置(最好是经食管超声心动图)，以排除瓣周漏的情况。

此外，一些同时合并中度狭窄和中度反流的生物瓣膜在考虑时可能与单纯狭窄或反流的瓣膜不一样。我们的定义将这些同时具有中度狭窄/反流的定义为2RS期。一些2期SVD患者可能出现症状，可以考虑再次干预。

SVD最严重的阶段是严重狭窄和或反流。这些被划分为第3级。我们没有见到过由严重狭窄或严重反流引起的独立的3期SVD。确实，当患者出现症状时，瓣膜发生3期SVD时应采用类似的再干预治疗方法。一些发生3期SVD的患者分期定义是根据病理检查发现的瓣叶明显异常。不幸的是，目前没有数据支持SVD严重程度分层可以仅基于病理检查。

图1：SVD的典型表现。A：Carpentier-Edwards Perimount瓣膜发生瓣叶撕裂；B：Carpentier-Edwards Magna Ease瓣膜发生钙化；C：Engager THV瓣膜发生开放受限及钙化；D：Carpentier-Edwards Perimount瓣膜发生撕裂。