【指南与共识】经导管主动脉瓣植入术后抗血栓治疗中国专家共识

TAVI术后血栓形成主要包括了临床明确的缺血性事件如缺血性卒中、TIA、全身性栓塞、下肢深静脉血栓、心肌梗死等，以及亚临床血栓形成如HALT、RLM等^{［5, 6, 7, 8, 9, 10］}。瓣膜学术研究联盟（Valve Academic Research Consortium，VARC）对TAVI术后血栓形成进行了定义，详尽描述了卒中、TIA、心肌梗死及瓣膜血栓等TAVI术后血栓事件^{［11, 12, 13］}。

CVE是TAVI术中及术后应警惕的重要并发症，包括VARC-3共识定义的卒中及其他明显的中枢神经系统损伤、隐性中枢神经系统损伤和无中枢神经系统损伤的神经功能障碍（TIA和谵妄）。其中，卒中是指因出血或梗死导致大脑、脊髓或视网膜血管损伤进而引起局灶性或全局性的急性神经功能障碍，可分为缺血性或出血性^{［12, 13］}。而TIA则是由脑、脊髓或视网膜缺血引起的局灶性神经功能障碍的短暂发作，但无急性梗死^{［12, 13］}。神经影像学检查是否发现组织损伤或新的感觉运动障碍持续时间是否超过24 h是区分TIA和缺血性卒中的关键^{［12, 13］}。

根据发生的时间，缺血性卒中可分为围手术期（术后30 d内或在首次住院期间）、早期（术后30 d至1年）及晚期（>术后1年）。围手术期CVE还可进一步细分为急性（术后24 h内；约占CVE的50%）或亚急性（术后24 h至30 d）^{［13, 14］}。临床上，TAVI术后48 h内是缺血性卒中发生的高风险阶段，且这种风险在3个月内持续存在^{［15, 16］}。TAVI术中产生的碎屑包括主动脉壁成分、动脉粥样硬化组织、瓣膜组织、钙化沉积物、心肌组织、血栓和异物等都可能引发急性缺血性卒中，手术造成的主动脉壁内皮损伤也可能成为术中或术后血栓形成的起源部位^{［17, 18］}。球囊扩张、导线和导管的放置、瓣膜移位或梗阻、瓣膜的重复放置及瓣环过大是急性缺血性卒中的预测因素^{［14, 15，18, 19, 20］}。TAVI术后亚急性、早期及晚期缺血性卒中的发病机制是多因素的，主要是由血栓栓塞引起，与瓣膜相关的湍流、血管壁破裂、金属框架暴露（继而引起血小板活化）和患者相关的血栓形成危险因素［如心房颤动（atrial fibrillation，AF）、围手术期低血压或灌注不足］有关，而与瓣膜类型（球囊扩张式或自扩张式）或手术入路（经股动脉或经心尖）无关^［21］。人工生物瓣膜的长期研究数据表明，新的内膜组织生长和瓣膜支架的内皮化可能发生在植入后约3个月，此后患者的卒中风险相应降低^{［22, 23］}。

合并的基础疾病也会增加缺血性卒中的风险。TAVI患者中合并冠状动脉疾病、外周动脉疾病和颅外颈动脉疾病的比例分别为70%、24%~48%和30%左右，这些基础疾病可能增加随后发生缺血性事件的风险^{［24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33］}。约有30%接受TAVI手术的患者合并AF，这可能与老年患者的心血管病理生理状况（如心房纤维化、左心房直径增大）及手术本身相关，AF增加术后心原性栓塞事件的风险，并增加心血管不良事件及CVE发生率、死亡率，延长住院时间^{［34, 35, 36, 37］}。其中，新发AF被认为是亚急性CVE的预测因素，而慢性AF则与早期及晚期CVE相关^［14］。

同时，TAVI术后还有并发亚临床血栓栓塞的风险。神经影像学相关研究表明，约2/3的患者可能在TAVI术后出现新发的脑部缺血病灶，但这些影像学改变很少引起明确的临床症状^{［38, 39］}。目前，暂无研究表明这些亚临床血栓栓塞是否对TAVI术后患者的预后产生影响，尚需进一步探索。

TAVI会引起一定程度的血清肌酸激酶同工酶或心肌肌钙蛋白释放，提示围手术期发生了心肌损伤，较严重的心肌损伤是术后30 d和1年全因死亡和心原性死亡的独立预测因子^{［40, 41］}。手术时间长、经心尖入路、灌注不足、球囊瓣膜成形术、急性主动脉瓣反流引起的局部心肌缺血、快速起搏引起的低血压、人工瓣膜扩张引起的心肌组织受压、冠状动脉微栓塞、冠状动脉阻塞造成直接的心肌损伤、未使用β受体阻滞剂、周围动脉疾病和瓣膜植入较深均与心肌损伤有关^{［40, 41, 42, 43, 44］}。TAVI术后心肌损伤较为常见，但只有极少数患者出现心肌梗死。

根据VARC-3共识，TAVI术后的心肌梗死主要分为1型（自发性心肌梗死）、2型（心肌氧供需失衡）、3型（心肌梗死合并心原性猝死）、4a型［经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后48 h内相关的心肌梗死］、4b型（支架内血栓形成）及5型（围手术期，即TAVI术后48 h内的心肌梗死）^［13］。其中，围手术期心肌梗死的诊断依据包括：心肌损伤标志物明显升高、心电图改变（≥2个连续导联中出现新的病理性Q波、新发的永久性左束支传导阻滞）、术后心脏影像学提示新增存活心肌丢失以及冠状动脉造影提示冠状动脉（主要冠状动脉或直径>1.5 mm的分支）血流受限^［13］。围手术期心肌梗死主要是由于瓣膜支架（特别是球囊扩张式瓣膜）放置过高或受瓣膜支架推挤的自身原有瓣膜组织遮挡冠状动脉开口，进而引起冠状动脉部分或完全阻塞。此外，在球囊瓣膜成形术和瓣膜器械植入过程中，自身主动脉瓣的小微粒导致的冠状动脉栓塞可能是围手术期心肌梗死的另一潜在原因^［45］。

另外，在接受TAVI治疗的重度AS患者中，34%~75%的患者合并有冠状动脉疾病，并与预后不良相关^{［46, 47］}。重度AS患者合并冠状动脉疾病的常见危险因素包括高龄、男性及合并糖尿病、高血压、高胆固醇血症和慢性肾脏病^［48］。冠状动脉疾病对接受TAVI联合血运重建治疗患者的预后的影响取决于冠状动脉病变的解剖学范围，并随SYNTAX评分所量化的冠状动脉疾病的复杂性而不同^{［47，49］}。

目前，TAVI术后的最佳抗血栓治疗策略尚无定论。由于缺乏充足的评估TAVI术后不同抗血栓治疗方案的临床试验，各中心在TAVI术后抗血栓方案上存在很大差异。来自38个国家250个中心（累计近70 000例TAVI患者）的调查显示，TAVI术后DAPT的持续时间差异很大（在14%、41%和32%的中心分别为1、3、≥6个月），并且在有抗凝适应证的AF患者中抗血栓方案也缺乏共识（在28%、37%、26%和4%的中心分别使用单独抗凝、抗凝+阿司匹林、抗凝+氯吡格雷和三联疗法）^［86］。

TAVI术后长期抗血栓治疗的建议主要围绕着抗凝和抗血小板这两个互有争议的方案。然而，目前仍缺乏证据表明TAVI术后的血栓栓塞事件主要是基于血小板还是凝血系统激活。同时，ESC/EACTS、美国心脏协会（American Heart Association，AHA）/美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）、ESC/EAPCI、加拿大心血管学会（Canadian Cardiovascular Society）、中国医师协会心血管内科医师分会结构性心脏病专业委员会对TAVI术后抗血栓方案的选择也存在差异（表1）^{［3, 4，87, 88, 89］}。

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由于缺乏足够的证据证明TAVI术后抗血栓药物治疗的必要性及安全性，临床医师最初只能参照传统外科瓣膜植入术、PCI以及专家共识来使用抗血栓药物。同时，相对于外科瓣膜植入术，TAVI术后抗血栓治疗的证据水平有限。由于瓣膜假体材料、患者人群和技术因素的差异，从冠状动脉或外周血管支架置入术中推断出的抗血栓方案存在明显的局限性。因此，目前尚无针对TAVI术后抗血栓治疗必要性、缺血与出血风险的评估方法、具体抗血栓方案（抗凝或抗血小板、DAPT或SAPT及抗血栓时程）、出血后处理、瓣膜血栓形成后抗栓治疗方案的明确推荐。由于血栓和出血并发症均会影响患者的远期预后，因此应谨慎权衡TAVI术后抗血小板和抗凝治疗的风险与获益。

考虑到TAVI越来越多地被应用于手术风险较低和较年轻患者的治疗，缺血与出血风险在患者间展现出了较大的个体差异，缺血、出血风险评分可帮助临床医师进行决策，以最大程度地降低患者发生缺血及出血事件的风险。然而目前尚无针对TAVI术后缺血、出血风险的评分系统，冠心病相关的DAPT、PRECISE-DAPT评分以及AF相关的CHA₂DS₂-VASc、HAS-BLED评分能否用于TAVI术后患者相关风险评估尚不明确^{［90, 91］}。目前仍根据患者相关的危险因素（表2）进行缺血、出血风险评估^［92］。

目前仍无明确的证据证明TAVI术后抗凝治疗的有效性及安全性。PARTNER 2队列研究质疑了单独使用OAC预防TAVI术后缺血性卒中的疗效，其结果表明OAC（不联合抗血小板药物）并不能降低卒中的风险，这可能是由于瓣膜支架触发了血小板活化，以及内皮暴露引起血栓形成^［93］。同时，GALILEO研究表明与基于抗血小板药的策略相比，基于利伐沙班的抗血栓策略与更高的死亡、血栓栓塞性并发症及出血风险相关^［94］。2021年在ACC年会公布的ATLANTIS研究结果表明，在有抗凝适应证的患者中，阿哌沙班和标准治疗（华法林）相比，在全因死亡、心肌梗死、卒中、体循环栓塞、心腔内或生物瓣膜血栓、深静脉血栓形成或肺栓塞以及大出血组成的复合终点事件上的差异无统计学意义；但在无抗凝适应证患者中，阿哌沙班组的次要终点事件（由全因死亡、卒中或TIA、体循环栓塞组成）发生率明显高于抗血小板治疗组（9.5%比6.3%，HR=1.56，95%CI 1.01~2.43），同时，阿哌沙班组的死亡率高于抗血小板治疗组（5.9%比3.4%，HR=1.86，95%CI 1.04~3.34），这主要是由于阿哌沙班组的非心血管死亡发生率明显更高（2.66%比0.96%，HR=2.99，95%CI 1.07~8.35）。因此，在更多的临床试验证明抗凝治疗的有效性及安全性之前，对于无抗凝适应证的患者仍考虑使用抗血小板治疗。

欧洲和加拿大的一项大型TAVI注册研究对OAC联合抗血小板治疗在AF患者中的有效性和安全性提出了质疑，随访13个月后，单独OAC治疗同OAC联合抗血小板治疗的卒中、主要心血管事件和死亡发生率差异无统计学意义^［98］。TAVI术后患者的抗血小板治疗试验（POPular TAVI）在需长期接受OAC治疗的TAVI术后患者中对比了抗凝治疗及抗凝联合抗血小板治疗的预后差异，结果发现单独接受OAC治疗的患者在1个月或1年内严重出血的发生率低于OAC联合氯吡格雷治疗的患者^［99］。然而，目前大部分的研究局限于维生素K拮抗剂（VKA），非维生素K拮抗剂口服抗凝药（NOAC）在需长期抗凝治疗的TAVI术后患者中的疗效与安全性仍需更多的临床试验来证明。正在进行的AVATAR、ENVISAGE-TAVI AF等随机对照试验有望能为此提供新的循证医学依据。

关于无OAC适应证的患者TAVI术后抗血栓方案的选择仍存在争议。既往多部指南均推荐使用DAPT 3~6个月后长期SAPT^{［3, 4，88, 89］}。但在2020年ACC/AHA心脏瓣膜病患者管理指南中，将“DAPT适用于全部TAVI术后患者”更改为“适用于出血风险较低的TAVI术后患者”，持续时间也由之前的6个月更改为3~6个月，对于其他患者推荐阿司匹林单药治疗；2021年ESC/EAPCI发表的专家共识也推荐单独使用阿司匹林治疗^{［2，4，87］}。近期由Brouwer等^［100］发表的POPular TAVI研究结果表明，在接受TAVI且无OAC适应证的患者中，阿司匹林单药治疗方案的出血发生率（15.1%比24.9%，RR=0.57，95%CI 0.42~0.77，P=0.001）以及心原性死亡、出血或血栓栓塞构成的复合终点（23.0%比31.1%，RR=0.74，95%CI 0.57~0.95，P=0.004）发生率低于阿司匹林加氯吡格雷的治疗方案，而血栓事件（心血管疾病、缺血性卒中或心肌梗死）发生率两组间差异均无统计学意义。同时，既往的一些小型随机对照试验、队列研究及相应的荟萃分析也表明，DAPT相比SAPT增加了出血事件发生的风险，但并未明显减少缺血事件的发生^{［101, 102, 103, 104, 105, 106, 107］}。基于目前的相关证据未发现DAPT较SAPT在预防血栓方面更具优势，我们建议在TAVI术后单用阿司匹林（100 mg，每日1次）。对于高栓塞风险的患者，可以考虑在TAVI术后行DAPT 3~6个月后长期予SAPT。

抗血小板治疗的适应证还包括冠状动脉粥样硬化性心脏病、周围动脉疾病和主动脉粥样硬化，其中ACS或近期行PCI的患者需进行DAPT治疗^{［92，108］}。对于无OAC适应证且合并ACS或近期行PCI需要抗血小板治疗的患者，根据ESC/EACTS建议，在支架置入术后6个月（CCS患者）或12个月（ACS患者）内应使用DAPT，在高出血风险的患者中，则缩短DAPT的时间（CCS患者1~3个月，ACS患者3~6个月）^［90］。由ESC/EAPCI发表的TAVI患者抗栓治疗专家共识指出，对于高出血风险的PCI术后患者，氯吡格雷的疗程缩短至1~3个月（CCS患者）或3~6个月（ACS患者）^［87］。因此，对于无OAC适应证且合并ACS或近期行PCI需要抗血小板治疗的患者，应充分评估其血栓及出血风险；其中，低出血风险的患者推荐DAPT（CCS患者6个月，ACS患者12个月）后改为阿司匹林单药治疗；出血风险较高的患者，建议缩短DAPT时间至1~3个月（CCS患者）或3~6个月（ACS患者）。

目前，TAVI术后血栓栓塞事件的发生机制尚不明确。人工生物瓣膜的长期研究数据表明，新的内膜组织生长和瓣膜支架的内皮化可能发生在植入后约3个月，并且在TAVI术后早期阶段，血栓栓塞事件的发生风险较大^{［22, 23］}，因此我们推荐在无需抗凝治疗的高栓塞风险TAVI术后患者（参照表2），使用3~6个月DAPT这种更积极的早期抗血栓治疗策略。而对于合并ACS或近期行PCI的TAVI术后患者，则根据2021年ESC/EAPCI发表的TAVI患者抗栓治疗专家共识^［87］、2017年ESC/EAPCI发表的针对冠状动脉疾病的DAPT的更新内容^［90］，进行了相应抗血栓治疗时程的推荐。具体如下：对于合并ACS或近期行PCI的TAVI术后患者，如无抗凝适应证，其中低出血风险的患者，推荐DAPT 6（CCS患者）或12个月（ACS患者）后改为单用阿司匹林长期治疗；出血风险较高的患者，建议缩短DAPT的治疗时间至1~3个月（CCS患者）或3~6个月（ACS患者）。如有抗凝适应证，其中低出血风险的患者，推荐OAC联合氯吡格雷治疗6（CCS患者）或12个月（ACS患者）后改为单用OAC长期治疗；出血风险较高的患者，建议缩短OAC联合氯吡格雷的治疗时间至1~3个月（CCS患者）或3~6个月（ACS患者）。

既往研究表明，明确的临床瓣膜血栓形成是TAVI术后的罕见事件，它与卒中的风险增加相关^［61］。因此，AHA建议对于血流动力学稳定且无抗凝禁忌证的TAVI术后患者，当怀疑或确诊人工生物瓣膜血栓形成时，应使用VKA进行初始治疗^［4］。鉴于GALILEO试验的结果，暂时无法确定NOAC是否与华法林一样对明确的临床瓣膜血栓有确切的疗效^［109］，对于有明确的临床瓣膜血栓形成证据的患者，目前仍考虑使用VKA治疗。

虽然目前的研究结果表明，当存在RLM时，抗凝治疗能够减缓HALT并恢复适当的瓣叶运动，但亚临床瓣膜血栓与缺血性卒中等事件间的关联尚无定论。另外，2021年在ACC上公布的ATLANTIS 4DCT亚组分析表明，在无抗凝治疗适应证的患者中，虽然阿哌沙班在治疗第3个月时可减少瓣膜血栓形成，但这与随访1年后的临床获益无关。2019年在美国旧金山举行的2019美国经导管心血管治疗（Transcatheter Cardiovascular Therapeutics，TCT）会议上公布的PARTNER 3 CT子研究的结果提示，在TAVI术后30 d发现有HALT的患者中，56%在没有使用OAC的情况下，HALT在1年时自行缓解。鉴于以上证据，目前暂不推荐在亚临床瓣膜血栓形成的情况下应用抗凝治疗。

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对于TAVI术后抗凝和抗血小板治疗的管理仍存在许多未解决的问题，例如TAVI术后最佳抗栓方案和时程、亚临床瓣叶血栓形成的预后及是否需要干预以及血栓/出血评估系统的构建等，还需深入研究。近年来，随着TAVI越来越多地应用于手术风险较低和相对年轻的患者，患者间个体差异明显，因此尚无针对所有TAVI术后患者的最佳抗栓治疗方法，TAVI术后抗血栓治疗方案应个体化，应仔细权衡血栓栓塞和出血风险，同时还需考虑合并症等问题。正在进行的AVATAR、ENVISAGE-TAVI AF等大型随机研究将为TAVI术后患者的最佳抗血栓治疗提供更多循证医学证据。期望后续更多高质量的临床研究能够指导TAVI术后抗血栓治疗方案的制定。

随着在低风险患者中证实了TAVI的有效性及安全性，TAVI将运用于更加广泛的患者群体，而TAVI术后的抗血栓管理则成为影响患者预后的重要因素之一。既往的抗血栓方案依据PCI术后和传统外科换瓣术后的抗血栓治疗方案发展而来，但随着越来越多针对TAVI术后抗血栓治疗的随机对照研究结果的发布，必然会为现行抗血栓方案的修订提供更多循证医学证据。同时，本共识主要是参考欧美等国的临床研究结果，是否能完全适用于我国人群，仍有待于我国大型随机对照研究的验证。

执笔专家：彭勇（四川大学华西医院），赵振刚（四川大学华西医院）

核心专家组成员（按姓氏汉语拼音排序）：陈良龙（福建医科大学附属协和医院），陈茂（四川大学华西医院），陈韵岱（解放军总医院），高润霖（中国医学科学院阜外医院），葛均波（复旦大学附属中山医院），韩雅玲（解放军北部战区总医院），何奔（上海市胸科医院），荆志成（中国医学科学院北京协和医院），孔祥清（江苏省人民医院），罗建方（广东省人民医院），苏晞（武汉亚洲心脏病医院），陶凌（空军军医大学西京医院），王建安（浙江大学医学院附属第二医院），王焱（厦门大学附属心血管病医院），吴永健（中国医学科学院阜外医院），于波（哈尔滨医科大学附属第二医院），张瑞岩（上海交通大学医学院附属瑞金医院），赵仙先（上海长海医院），周达新（复旦大学附属中山医院），周玉杰（北京安贞医院）

专家组成员（按姓氏汉语拼音排序）：白元（上海长海医院），卜军（上海交通大学医学院附属仁济医院），陈方（北京垂杨柳医院），陈维（上海市第十人民医院），方军（福建医科大学附属协和医院），方臻飞（中南大学湘雅二医院），冯沅（四川大学华西医院），郭军（解放军总医院），郭亮（中国医科大学附属第一医院），郭然（大连医科大学附属第一医院），郭延松（福建省立医院），韩克（西安交通大学第一附属医院），何胜虎（江苏省苏北人民医院），江磊（青岛大学附属医院），姜正明（郑州大学第一附属医院），晋军（陆军军医大学新桥医院），李飞（空军军医大学西京医院），李捷（广东省人民医院），李怡（中山大学附属第一医院），刘长福（解放军总医院），刘坤（华中科技大学同济医学院附属协和医院），刘先宝（浙江大学医学院附属第二医院），刘晓桥（贵州省人民医院），马为（北京大学第一医院），马翔（新疆医科大学第一附属医院），潘文志（复旦大学附属中山医院），潘欣（上海市胸科医院），彭勇（四川大学华西医院），钱德慧（陆军军医大学新桥医院），曲鹏（大连医科大学附属第二医院），阙斌（北京安贞医院），宋光远（北京安贞医院），唐熠达（北京大学第三医院），涂应锋（哈尔滨医科大学附属第一医院），王斌（厦门大学附属心血管病医院），王诚（徐州医科大学），吴文辉（北京安贞医院），修建成（南方医科大学南方医院），徐凯（解放军北部战区总医院），严江涛（华中科技大学同济医学院附属同济医院），杨剑（空军军医大学西京医院），杨明（中国医学科学院北京协和医院），杨毅宁（新疆医科大学第一附属医院），杨振文（天津医科大学总医院），姚青（陆军军医大学西南医院），张曹进（广东省人民医院），张端珍（解放军北部战区总医院），张刚成（武汉亚洲心脏病医院），张戈军（中国医学科学院阜外医院），张海波（北京安贞医院），张文琪（吉林大学中日联谊医院），赵振刚（四川大学华西医院），郑晓舟（山东第一医科大学第一附属医院），邹彤（北京医院）

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本篇文章来源于微信公众号: 中华心血管病杂志