肥厚型梗阻性心肌病改良扩大 Morrow 术后新发心房颤动的危险因素分析及术前肾小球滤过率的预测价值

蒙延海¹，刘平¹，张燕搏¹，王生伟²，朱昌盛²，常硕¹，齐奇¹，胡恩慈¹，李良¹，刘子娜¹，王水云²

1. 中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 心血管疾病国家重点实验室 成人术后恢复中心（北京 100037）；2. 中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 心血管疾病国家重点实验室 成人外科中心（北京 100037）

通信作者：王水云，Email：wsymd@sina.com

关键词：肥厚型梗阻性心肌病；估算肾小球滤过率；心房颤动；围术期；危险因素

引用本文：蒙延海, 刘平, 张燕搏, 王生伟, 朱昌盛, 常硕, 齐奇, 胡恩慈, 李良, 刘子娜, 王水云. 肥厚型梗阻性心肌病改良扩大 Morrow 术后新发心房颤动的危险因素分析及术前肾小球滤过率的预测价值. 中国胸心血管外科临床杂志, 2021, 28(10): 1234-1241. doi: 10.7507/1007-4848.202007098

摘  要

全  文

1.1   临床资料和分组

回顾性收集阜外医院 2012 年 1 月至 2018 年 3 月手术治疗的 HOCM 患者 698 例，选取符合条件的行单纯改良扩大 Morrow 术的 HOCM 患者 300 例，其中男 197 例（65.67%）、女 103 例（34.33%），平均年龄（43.54±13.81）岁。根据术后是否出现房颤将患者分为非 POAF 组（n=232）和 POAF 组（n=68），术前基本数据比较见表 1。

表1　POAF 和非 POAF 组患者基线资料比较［/例（%）］

BMI：体重指数；NYHA：美国纽约心脏病协会；冠心病：冠状动脉粥样硬化性心脏病；COPD：慢性阻塞性肺疾病；eGFR：估算肾小球滤过率；hs-CRP：高敏-C 反应蛋白；肺动脉高压：平均肺动脉压（mPAP）≥25 mm Hg

HOCM 患者手术入选标准：超声心动图或心脏磁共振成像诊断室间隔最大厚度≥15 mm，静息或激发状态时左心室流出道峰值压差（left ventricular outflow tract gradient，LVOTG）≥50 mm Hg，且患者口服药物治疗后症状无改善，除外其它引起心肌肥厚的因素。排除标准：经术前心电图确认为房颤或心房扑动患者；射频消融史及术前安装起搏器或除颤器；严重肝功能障碍或肾功能障碍需血液滤过；血液系统肿瘤；结缔组织疾病；术前应用血管紧张素转换酶抑制剂/受体拮抗剂者。

1.2   研究方法

POAF 的诊断标准为连续性心电监护仪、便携式心电监护设备或心电图记录到房颤发作（≥30 min 或需要药物处理）并经临床医师确认，我们统计的 POAF 为住院期间发生的房颤。对于便携式监护设备，一旦发现心律异常，立即做常规心电图证实诊断。

记录患者手术前和围术期一般临床资料，包括年龄、性别、吸烟史、高血压、血脂异常、糖尿病、术前用药、慢性阻塞性肺疾病等。收集术前血肌酐、eGFR、高敏-C 反应蛋白（hs-CRP）、超声心动图结果、手术时间、体外循环时间、主动脉阻断时间、住 ICU 时间、术后住院时间等。

术前首次入院取静脉血。离心分离血浆然后立即在–20℃ 冷冻。所有样品均重复检测，分别计算平均值。采用中国人肾脏疾病研究饮食修正法（MDRD）计算 eGFR[9]，公式：eGFR［mL/（min·1.73 m2）］=175×血清肌酐–1.234（mg/dL）×年龄–0.179（女性×0.79）。

1.3   手术方法

根据我们之前的文献[10]报道，改良扩大 Morrow 术均在全身麻醉低温体外循环下进行，术中常规行经食管心脏超声监测。常规升主动脉及上、下腔静脉插管建立体外循环。心脏停跳后经主动脉根部横切口入路，牵拉主动脉右冠瓣，充分显露并探查肥厚室间隔及二尖瓣前叶。室间隔切除范围：上端位于在右冠瓣主动脉瓣环下方 5 mm；右侧在右冠窦中点右方 2～3 mm，向左冠窦方向到二尖瓣前交界附近；纵行切除长度一般要切至左心室心尖附近，长度 50～60 mm，涉及二尖瓣前叶的异常腱索及乳头肌一并切除，切除前乳头肌体部和左心室侧壁、室间隔之间的异常连接，彻底松解前乳头肌体部。所有患者术后返 ICU 后即刻给予胃管注入倍他乐克 12.5～25 mg，tid。当房颤持续时间超过 15 min，给予静脉泵入可达龙或静推伊布利特，转复后给予口服可达龙 200 mg，bid，稳定心率，并给予肝素抗凝维持激活全血凝固时间（ACT）为正常值的 1.5～2.0 倍。

1.4   统计学分析

统计学分析运用 SPSS 22.0 软件。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用 t 检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数表示，组间比较采用 Wilcoxon 符号秩和检验；计数资料以例数和频数表示，组间比较采用卡方检验。eGFR 的截定值由受试者工作特征（ROC）曲线下面积决定。单因素 logistic 回归模型分析中 P<0.10 的参数纳入后续的多因素 logistic 回归模型分析 POAF 的危险因素。相关性分析采用 Spearman 相关系数。P≤0.05 为差异有统计学意义。

1.5   伦理审查

本研究已获得医院伦理委员会批准（批准号：2020-1315），所有患者签署知情同意书。

2.1   患者一般资料

术后出现 POAF 的患者为 68 例（22.67%），其中男 39 例（57.35%）、女 29 例（42.65%），平均年龄（51.81±11.64）岁。POAF 出现的平均时间为 1～7（1.81±0.76）d。POAF 组患者年龄［（51.81±11.64）岁 vs. （41.12±13.47）岁，P<0.001］、体重指数［BMI，（25.72±2.79）kg/m2 vs. （24.75±3.81）kg/m2，P=0.023］、心功能分级（2.88±0.37 vs. 2.69±0.46，P<0.001）要大于或高于非 POAF 组。POAF 组患者胸痛（36.92% vs. 23.28%，P=0.047）、晕厥症状（23.53% vs. 9.91%，P=0.002）和高血压的发病率（29.41% vs. 13.36%，P=0.002）高于非 POAF 组。术前血肌酐［（77.59±15.34）μmol/L vs. （76.60±21.43）μmol/L，P=0.740］水平两者无差别，但是相比非 POAF 组患者，POAF 组患者 eGFR 更低［（93.63±18.62）mL/（min·1.73 m2）vs. （104.31±21.84）mL/（min·1.73 m2），P<0.001］，其它基本特征差异无统计学意义（P 均>0.05）。

2.2   两组患者超声心动图及围术期结果比较

术前和术后超声心动图结果见表 2，POAF 组患者术前和术后的左心房内径（P 均<0.001）、左心室舒张末期内径（P=0.019、0.038）均长于非 POAF 组患者，两组 LVOTG、左心室射血分数（LVEF）、室间隔最大厚度等差异无统计学意义（P 均>0.05）。

表2　POAF 和非 POAF 组改良扩大 Morrow 术前后心脏超声参数比较（）

IVS：室间隔厚度；LAD：左心房内径；LVEDD：左心室舒张末期内径；LVEF：左心室射血分数；LVOTG：左心室流出道峰值压差

POAF 组患者的呼吸机使用时间［（21.81±16.04）h vs. （17.38±9.34）h，P =0.033］、住 ICU 时间［（58.07±38.69）h vs.（53.63±29.35）h，P=0.038］和术后住院时间［（10.22±6.77）d vs.（7.81±3.23）d，P=0.006］长于非 POAF 组患者，体外循环时间、主动脉阻断时间无明显差别，两者术后早期死亡、主要并发症没有明显区别（P 均>0.05）；见表 3。

表3　POAF 和非 POAF 组改良扩大 Morrow 术围术期结果和早期并发症比较［/例（%）］

ICU：重症监护室；NYHA：美国纽约心脏病协会

2.3   POAF 的单因素和多因素分析

单因素 logistic 回归分析结果显示，POAF 的危险因素为：年龄（OR=1.072，95%CI 1.045～1.100，P<0.001），术前左心房内径（OR=1.042，95%CI 1.002～1.084，P=0.039），左心室舒张末期内径（OR=1.067，95%CI 1.010～1.127，P=0.020），高血压（OR=2.702，95%CI 1.418～5.146，P=0.003），胸痛史（OR=1.798，95%CI 1.004～3.221，P=0.049），晕厥史（OR=2.796，95%CI 1.379～5.668，P=0.004），心功能分级（NYHA）≥Ⅲ级（OR=2.910，95%CI 1.367～6.189，P=0.006），eGFR（OR=0.975，95%CI 0.961～0.989，P<0.001），呼吸机使用时间（OR=1.029，95%CI 1.005～1.054，P=0.016），术后住院时间（OR=1.124，95%CI 1.043～1.212，P=0.002）。

多因素 logistic 回归分析结果表明：年龄（OR=1.090，95%CI 1.034～1.110，P<0.001）、心功能分级（NYHA）≥Ⅲ级（OR=2.985，95%CI 1.349～6.604，P=0.007）、高血压（OR=2.212，95%CI 1.062～4.608，P=0.034）、晕厥史（OR=3.890，95%CI 1.741～8.692，P=0.001）、eGFR（OR=0.981，95%CI 0.965～0.996，P=0.015）是 POAF 的独立危险因素；见表 4。

表4　HOCM 患者改良扩大 Morrow 术 POAF 的单因素和多因素 logistic 回归分析结果

NYHA：美国纽约心脏病协会；BMI：体重指数；LVEDD：左心室舒张末期内经；LAD：左心房内径；eGFR：估算肾小球滤过率

2.4   术前 eGFR 预测 POAF 的 ROC 曲线

术前 eGFR 预测 POAF 的 ROC 曲线见图 1，曲线下面积为 0.731（95%CI 0.677～0.780，P<0.001）。术前 eGFR 预测 POAF 的截定点为 103.23 mL/（min·1.73 m2），敏感度和特异度分别为 82.4% 和 57.8%。

图1　术前 eGFR 预测改良扩大 Morrow 术 POAF 的受试者工作特征（ROC）曲线图

根据截定点将 HOCM 患者分为高 eGFR 组［>103.23 mL/（min·1.73 m2），n=145］和低 eGFR 组［≤103.23 mL/（min·1.73 m2），n=155］，低 eGFR 组年龄更大（P<0.001），POAF 发生率更高（P<0.001），BMI 更高（P=0.003），舒张压更高（P=0.005），左心房内径更大（P=0.003），术后住院时间更长（P=0.008）；见表 5。

eGFR：估算肾小球滤过率；BMI：体重指数；POAF：术后新发心房颤动；SBP：收缩压；DBP：舒张压；LAD：左心房内径；LVEDD：左心室舒张末期内径；IVS：室间隔厚度；LVEF：左心室射血分数；ICU：重症监护室

相关性分析表明：eGFR 和术前左心房内径（r=–0.228，P<0.001）、BMI（r=–0.301，P<0.001）、POAF（r=–0.335，P<0.001）均呈负相关。

我们报道了 HOCM 患者单纯改良扩大 Morrow 术 POAF 的发生率和相关危险因素，证实术前 eGFR 能中等程度预测 Morrow 术 POAF 的发生。我们的结果也证实了此前在冠状动脉旁路移植术或心脏瓣膜术后 POAF 发生的危险因素，如年龄、左心房大小、高血压等[2, 11]。

本研究排除了术前房颤的影响，发现单纯改良扩大 Morrow 术 POAF 的发生率为 22.67%。目前的研究[12]对于 POAF 的诊断标准并不统一，为了更好地研究 POAF，我们对 POAF 的诊断采取了更为严格的标准，以期可以找到更多的危险因素。有研究[12-14]报道标准是房颤发生 5 min 或 15 min，但病例数较少且合并了其它手术。本研究排除了其它合并手术方式的影响，如常见的二尖瓣成形或置换、冠状动脉旁路移植术、心肌桥松解术等，此类合并手术能使手术时间和体外循环时间延长[15]，后者可能导致炎性因子增加和心肌损伤加重。

我们的结果表明 POAF 患者年龄、心功能分级（NYHA）、左心房内径、合并高血压发生率要大于或高于非 POAF 患者，是 POAF 的独立危险因素，这与之前的研究[2, 16]类似。年龄是普通人群发生房颤的独立危险因素[1]，这与年龄增加导致的心房退行性病变有关。HOCM 患者人群手术时整体的年龄比冠状动脉旁路移植术或二尖瓣置换术患者手术的年龄都要小[17]，而 POAF 的发生率并没有降低，提示 HOCM 患者 POAF 的发生还有其它原因。心功能分级高提示心脏负担加重，左心室舒张末期压力及左心房压力增加，左心房增大，因此发生房颤的风险增加[11]。有关左心房内径与房颤的关系的研究和证据很多[1, 18]，有研究[19]表明左心房容积指数和左心房功能对房颤的预测高于二维的左心房直径。舒张功能障碍与 POAF 的关系密切，研究[20]表明左心室舒张功能障碍与 POAF 的发生率明显相关，在 HOCM 患者中左心室舒张功能障碍明显要重于普通人群[21]，高血压可能是通过加重左心室舒张功能障碍参与到了 POAF 的发生[22]。

由于 HOCM 患者主要为舒张功能障碍，所以本研究中代表左心室收缩功能的 LVEF 值两组患者并无明显不同。但是，我们的研究发现 POAF 患者术前心功能分级（NYHA）程度高，POAF 患者胸痛和晕厥的症状更为多见和明显，这预示着 HOCM 病情比较重，舒张功能障碍和心肌缺血的程度更重，对左心房结构和功能的影响更大，因此这些患者中 POAF 的发生率更高。本研究手术相关变量中体外循环时间和主动脉阻断时间以及能一定程度上代表炎症程度的 hs-CRP 在两组中的表达均没有差异，我们认为体外循环和炎症与 HOCM 患者外科术后 POAF 的发生可能并无明显相关性。其它的关于心外科术后 POAF 的研究对此也并不一致，有的研究[23]认为体外循环与 POAF 发生有关，心房肌保护不足和缺血时间增加及炎症因子释放增加导致了 POAF；有的研究[24]则表明未发现二者有明确关联。住 ICU 时间和术后住院时间 POAF 组长于非 POAF 组，提示 POAF 影响了早期恢复，导致费用的增加，但是并未影响早期其它并发症的发生，这跟其它研究[25]的结论类似。

我们的研究证实 eGFR 是单纯改良扩大 Morrow 术后 POAF 的独立危险因素，能中等程度预测 POAF 的发生。这与冠状动脉旁路移植术 POAF 的研究相似，有研究[26]报道了 2 390 例患者中 676 例（28%）患者发生 POAF，POAF 组患者 eGFR 更低，血肌酐浓度更高，差异均有统计学意义，但是 eGFR 的趋势更明显。也有研究[27]表明 eGFR 在描述肾功能损伤方面更准确和更加早期，这也可能是本研究中 eGFR 比血肌酐能更有效预测 POAF 的原因。我们之前的研究[13-14]报道了大内皮素、转化生长因子-β（TGF-β）在预测 HOCM 术后 POAF 的作用，由于并非每例患者都需要检测上述参数，本研究中我们发现 eGFR作为临床中通常通过检测生化指标即可获得的反映肾功能的参数，可以预测 POAF。肾功能下降导致房颤的机制尚不完全清楚，高血压、液体超载、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的病理激活以及随后的心肌纤维化增强是可能的原因[28]。进一步的研究表明：eGFR 下降和房颤具有共同的病理生理过程，如 Watanabe 等[6]在一项前瞻性研究中报告了慢性肾功能不全和房颤之间的双向风险。有 Meta 分析[29]表明，慢性肾脏病患者导管消融术后房颤复发的发生率较高，相关的外科 POAF 的研究少见。

有研究[4]认为一方面 HOCM 中左心室压力增加，左心房拉力增加，左心房增大导致了房颤发生的易感性，另一方面 HOCM 患者中普遍存在的左心室舒张功能障碍可致血流动力学变化、静脉淤血以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活等变化[30-31]，使肾脏结构或功能受损，导致肾脏 eGFR 的下降。我们认为：对于以舒张功能障碍为主的 HOCM 患者，由于上述机制的共同作用，即使 eGFR 在正常低值内也可能提示了肾功能的变化。我们的研究中 eGFR 下降与左心房增大、室间隔厚度增厚明显相关，提示 eGFR 在一定程度上反映了室间隔的过度肥厚、左心房的扩大。因此，eGFR 可以作为一个预测指标提示 POAF 发生的可能性。另外，我们的结果表明，eGFR 的降低与 POAF 的发生率高、住院时间长等有显著相关性。因此，对进行手术的 HOCM 患者，重要的是如何预防和减轻原有肾功能的恶化，避免肾毒性药物。并且通过对潜在影响肾功能的共病（如高血压）进行治疗能取得很好的效果[31]。

本研究为单中心回顾性观察性研究，有以下几个局限性：首先，因为是观察性研究，无法得出因果关系。其次，我们没有入选有房颤史的患者，可能有更高的预测价值，但是为了避免偏倚我们排除了此类患者。再次，我们报道的 POAF 是术后住院期间发生的房颤，出院后的阵发性房颤和非症状性房颤没有统计，POAF 的发生率有可能被低估。最后，术前应用 β-受体阻滞剂可以降低心外科术后 POAF 的发生率[32]，本研究中由于 β-受体阻滞剂在 HOCM 患者药物治疗中的显著作用，绝大部分患者术前应用了 β-受体阻滞剂，有可能低估了实际上 POAF 的发生率。

总之，POAF 是 HOCM 术后最常见的心律失常并发症。年龄增大、术前心功能分级高、高血压、术前晕厥史、eGFR 下降是 HOCM 患者单纯改良扩大 Morrow 术 POAF 的独立危险因素，术前 eGFR 可以中等程度预测 POAF 的发生。然而，将来仍需要多中心、大规模、前瞻性的研究对以舒张功能障碍为主的 HOCM 术后 POAF 进行预测和预后分析。

利益冲突：无。

作者贡献：蒙延海实施研究、起草文章和统计分析；刘平、张燕搏分析数据和对文章的知识性内容做审阅；王生伟、朱昌盛采集数据和统计分析；常硕、胡恩慈采集数据和随访；齐奇、李良、刘子娜负责统计分析；王水云酝酿、设计、实施研究及审阅文章。

参考文献略。