JACC丨氯沙坦与阿替洛尔用于预防马凡综合征患者主动脉扩张

背景：β受体阻滞剂是马凡氏综合征(MFS)的标准治疗方法。近期随访有限的临床试验对氯沙坦在MFS中的有效性产生了矛盾的结果。

目的：本研究的目的是在一个更长的观察期(>5年)评估氯沙坦与阿替洛尔在预防马凡患者主动脉扩张和并发症方面的益处。

方法：在先前LOAT (LOsartan vs ATenolol)临床试验中，共有128例患者(64例在ATenolol组，64例在LOsartan组)被随访，以非盲法扩大研究，并维持初始治疗。

结果：平均临床随访6.7±1.5年。氯沙坦组共发生9起事件(14.1%)，阿替洛尔组发生12起事件(18.8%)。生存分析显示，在需要主动脉手术、主动脉夹层或死亡的综合终点上没有差异(p=0.462)。主动脉根部直径增加组间无差异:氯沙坦组0.4 mm/年(95%置信区间:0.2 ~ 0.5)，阿替洛尔组0.4 mm/年(95%置信区间:0.3 ~ 0.6)。在亚组分析中，没有观察到年龄、基线主动脉根部直径或显性阴性类型与单倍不足的FBN1突变之间的显著差异。

总结：马凡综合征患者随机接受氯沙坦或阿替洛尔治疗，两组间的主动脉扩张率和临床事件均无差异。因此，在这些患者的长期治疗中，氯沙坦可能是一种有用的、低风险的-受体阻滞剂替代品。

这是迄今为止最长的一项研究，比较了阿替洛尔和氯沙坦治疗马凡患者的临床演变和主动脉扩张。这项研究发现，在长期治疗期间(中位数:7.2年)的临床事件和CMR评估的主动脉扩张进展(中位数:6.7年)没有差异。此外，在亚组分析中，未观察到性别、年龄、基线主动脉直径或FBN1突变类型的差异。

β受体阻滞剂已成为预防主动脉扩张和夹层的标准药物。然而，它们的益处是有争议的，两项meta分析也得出了相反的结论，最近，4个前瞻性随机试验，COMPARE，Pediatric Heart Network，SARTAN，LOAT，首先研究了ARBs在马凡氏患者中的应用;这些试验是在Habashi等人里程碑式的工作发表之后进行的。在老鼠模型，以及一个非随机化的关于氯沙坦作用的有着严重症状的儿童组有着非常积极的结果，这些近期试验的设计是多样的:COMPARE和SARTAN试验评估了在基线治疗中添加氯沙坦与添加安慰剂的好处，和Pediatric Heart Network以及LOAT比较了氯沙坦和阿替洛尔的管理。COMPARE为非盲试验，Pediatric Heart Network为单盲试验，而SARTAN和LOAT试验为双盲随机试验。主要结果的评估，主动脉根部扩大率，在最大的试验，Pediatric Heart Network和SARTAN，和CMR在比较和LOAT试验中评估。虽然COMPARE试验仅包括成年患者，但在SARTAN和LOAT试验中，分别有28%和40%的患者年龄小于18岁。在Pediatric Heart Network中，有7.5%的患者年龄<16岁，纳入的患者平均z评分在3.2 ~ 4.0之间。治疗组之间的临床事件相似，只有COMPARE试验显示，氯沙坦治疗组的主动脉根生长率在3年期间略有下降(0.77±1.36 mm vs. 1.35 mm±1.55毫米;p < 0.014)。治疗期间血压的变化与主动脉根部生长速率的变化没有关系。最近，发表了一项关于氯沙坦对主动脉扩张作用的所有前瞻性随机临床试验的meta分析。结果表明，氯沙坦治疗可以减缓主动脉扩张速度;然而，与非氯沙坦组相比，氯沙坦组在临床结果上没有观察到任何益处(大多数在β -阻滞剂治疗下)。然而，应该谨慎地解释这一结果:正如之前所暴露的，这6项研究的设计存在显著差异，并且meta分析包含了COMPARE试验亚组分析的冗余信息。洛沙坦管理相对较低剂量的人体试验对比老鼠模型能够解释在人类身上缺乏一致的积极结果。然而，一个有待回答的问题是，更长的干预是否会产生不同的结果。这个问题在当前的研究中得到了部分的解决，大多数患者维持了基线随机治疗及其剂量，在6年的治疗后，我们发现氯沙坦和阿替洛尔治疗组在主动脉根部扩张率或临床事件方面没有差异。此外，我们没有发现氯沙坦的疗效因FBN1突变类型而有差异，因此没有复制Franken等人的结果。结果表明，单倍容量不足的马凡氏患者，加入氯沙坦后，主动脉扩张率降低更明显。

研究不足：虽然最初的试验是双盲的，但延长的试验是非盲的。然而，通过CMR测量主动脉大小的专家对药物治疗和临床信息一无所知。另一个限制是没有安慰剂对照组，这是由于道德原因，因为受体阻滞剂被接受为标准治疗。这项研究的最终样本量并不大;然而，使用CMR测量主动脉直径，足够检测在6年间各组间每年相差2 mm的临床显著差异(97%检测差异的统计力≧0.4 mm/年)。在目前的研究中，85%的患者进行了FBN1基因分析，其中82%的患者有致病性突变。在我们的研究中，FBN1阴性的比例(18%)与其他临床试验相似:在SARTAN中为15%，在COMPARE中为16.2%，在Pediatric Heart Network中为11.7%。