Soni Savai Pullamsetti, et al. Hypoxia-inducible factor signaling in pulmonary hypertension. The Journal of Clinical Investigation 2020
如上所述，在啮齿动物模型上的实验表明，HIF-1/2α对肺血管重塑具有深远的影响。此外，针对Hif2（而非Hif1）的反义寡核苷酸减少了暴露于缺氧的小鼠的血管肌化、PAPs升高和RV肥大，这表明抑制HIF-2α可以提供一种治疗方法来预防或逆转PH的发展。因此，人们对开发针对这一途径的疗法产生了极大的兴趣。在各种PH啮齿动物模型中，研究特别针对HIF通路的成分，如PHD2、HIF-1α或HIF-2α，并使用药理学药物。大多数直接或间接抑制HIF的受试药物都能够预防或逆转实验性PH（表3）。已评估了在mRNA水平（拓扑替康和喜树碱）、蛋白质合成（2-甲氧基雌二醇、地高辛、塞拉霉素、咖啡酸苯乙酯）、蛋白质积累和转录活性（YC-1）以及靶向调节HIF轴的分子（抗CD146、单克隆抗体AA98、芹菜素），或在mRNA水平（C76）或在异源二聚化和DNA结合水平（PT2567）抑制HIF-2α的药物/化合物。这些通过不同途径（腹腔内、静脉内、皮下、口服）给予的抑制剂在各种PH动物模型（缺氧、MCT和SuHx）中显示可以预防和逆转PH。值得注意的是，HIF-2α抑制剂C76在三种PH的实验模型中显示出强烈的抗重塑作用，表明抑制HIF-2可能是治疗PH的一种有希望的方法。
在PH动物模型中评估针对HIF信号转导的药物作用的研究的总结
从细胞系统、动物模型和患者来源的材料获得的数据一致证实，HIF亚型是PH发病机制的重要组成部分。不同PH组中出现的低氧和假低氧状态的强度和持续时间可能不同，因此HIF-1和HIF-2之间存在复杂的相互作用，从而驱动肺血管和RV重塑的病理过程。动物模型有助于阐明HIF-1和HIF-2的互补作用。例如，HIF-1在促进血管收缩、PASMC增殖、血管生成和RV收缩性方面起主要作用，而HIF-2在炎性细胞募集和EC表型转变为促炎状态和EndoMT方面起主要作用。这些数据表明HIF亚型的动态调节以及HIF-1和HIF-2在肺血管和RV重塑的起始、进展和建立阶段的细胞和环境特异性作用。尽管仍然需要在低氧暴露的不同时间点对细胞特异性缺失HIF-1α和HIF-2α的小鼠进行比较，以确定其对肺血管系统和RV的影响，但可以想象HIF-2α可能在疾病的起始阶段起主要作用，而HIF-1α可能在疾病的进展和持续中起主要作用。然而，在癌症中，HIF-1α在对急性缺氧的反应中起主导作用，而HIF-2α驱动对慢性缺氧的反应，尽管两者都参与癌症的进展。有趣的是，这种HIF转换在暴露于缺氧的肺血管内皮和平滑肌细胞中也被观察到，这可能使HIF-1和HIF-2在肺血管和心脏细胞的缺氧和假性缺氧反应中发挥不同和互补的作用。
基因敲除小鼠模型与体外细胞模型中这些相互矛盾的数据，可以通过在体外实验中使用急性缺氧暴露（最大暴露时间为1-4天）与在基因敲除研究中使用小动物模型（小鼠）来解释。因此，需要在严重PH动物模型（小鼠和大鼠的MCT、SuHx）以及从PH患者和大型动物（奶牛）分离的血管细胞中进行诱导HIF亚型缺失的研究，这些细胞在体外显示并维持其独特的表型，需要对HIF亚型在PH中的细胞类型和环境特异性作用提供更深入的了解。此外，了解决定PH中细胞类型和环境特异性的HIF亚型的HIF-1/2转换或激活的分子机制，将有助于更好地理解HIF亚型发挥的病理生理作用以及靶向HIF亚型的潜在临床意义。例如，PHD2对HIF-1α的影响相对较大，而PHD3对HIF-2α的影响相对较大。此外，sirtuin1、缺氧相关因子（HAF）和热休克蛋白（HSP70、HSP90）等分子对不同类型细胞中不同HIF亚型的降解和活性有不同的调节作用。此外，HIF-2α(而非HIF-1α)的翻译与铁代谢有关，因为HIF-2α的5-非翻译区有铁反应元件。然而，迄今为止还没有研究探讨低氧和其他非低氧PH刺激下肺血管和心脏细胞中调节HIF-1/2转换的机制。考虑到铁代谢、sirtuins和热休克蛋白在PH中的病理生理作用，这些机制在假定的与PH相关的HIF-1/2转换中起作用的可能性值得进一步研究。
尽管HIF-1α和HIF-2α蛋白质在蛋白质序列、二聚配偶体和结合位点上有着惊人的相似性，但有充分的证据表明HIF-1和HIF-2在各种病理条件下激活了不同的缺氧诱导基因亚群，包括PHD在内。最近的研究表明，尽管共享相同的共有识别序列，但每个HIF亚型都具有决定其在整个基因组中结合分布的固有特性。例如，HIF-1与启动子更紧密地结合，而HIF-2与远端增强子结合，其固有分布不受缺氧程度或持续时间或细胞类型的影响。此外，其他转录因子的差异募集是HIF介导的细胞特异性缺氧反应的基础。事实上，越来越多的证据表明HIF-1α和HIF-2α与其他转录因子、辅因子和RNA聚合酶II形成独立的多因子复合物，以介导HIF-1或HIF-2的不同功能。因此，鉴定这些复合物及其共同和独特的靶基因，不仅对于理解HIF亚型介导的不同病理过程，而且对于选择性抑制HIF亚型功能作为一种治疗方法也很重要。
总之，快速发展的研究揭示了HIF通路在调节肺血管重塑中的亚型特异性、环境特异性和细胞特异性作用。这为治疗PH引入了一种新的方法。在各种PH动物模型中，HIF-2选择性抑制剂逆转PH，没有任何明显的副作用。值得注意的是，一种用于治疗肾癌的HIF-2特异性小分子抑制剂在最近的一期临床试验中表现出良好的安全性，进入了二期临床试验，并将考虑在未来对PH患者进行临床试验。在进入临床开发之前，需要在PH和RV功能障碍的各种动物模型中进行HIF泛选择性抑制剂和HIF-1和HIF-2选择性抑制剂的比较和多中心临床前研究。值得注意的是，需要进一步的研究来开发个性化的治疗方法，即确定在何种条件下以及在何种情况下，对PH患者HIF抑制可以提供最佳的治疗策略。此外，鉴于HIF的多种作用及其对PH患者可能存在肺外影响，仔细评估全身和肺选择性HIF抑制剂的风险/效益比将非常重要。因此，需要做更多的工作来确定针对HIF途径中明确定义的点的新型、有效和更特异的抑制剂，然后通过肺选择性递送这些抑制剂，这将是开发潜在的PH治疗策略的关键。
本篇文章来源于微信公众号: CardiothoracicSurgery
