KirklinBarratt-Cardiac Surgery-21章心脏移植
环磷酰胺
环磷酰胺是从氮芥中提取的烷基化剂;它通过烷基化和交联DNA链干扰DNA复制。B细胞和T细胞都会受其影响，对B细胞的毒性更大。这一特性使得环磷酰胺在出现抗供体抗体阳性和再发排斥反应时可替代其他抗增殖药物(霉酚酸酯或硫唑嘌呤)。其临床特点和剂量列于表21-13。
临床应用 免疫抑制维持治疗;如果怀疑是抗体介导的排斥反应，可用以代替硫唑嘌呤 |
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机制 通过干扰DNA复制抑制淋巴细胞增殖 抑制B细胞反应. |
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剂量 与环孢素或他克莫司合用时，最大剂量一般为1-1.5 mg·kg−1·d−1。必要时可减少剂量，保证白细胞计数高于3000·mL−1。 |
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目标浓度 无法测量血药浓度 |
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不良反应 骨髓抑制，约7-10天抑制效果最为明显。骨髓抑制作用可与其他骨髓抑制药物相协同。 出血性膀胱炎、脱发、胃肠道不适、间质性肺炎(罕见) |
来源：Kirklin和他的同事
甲氨蝶呤
甲氨蝶呤最初作为抗肿瘤药物，已被证明对治疗白血病、银屑病和成人类风湿性关节炎有效。它是一种叶酸类似物，可与二氢叶酸还原酶竞争性地结合。这种叶酸拮抗剂会抑制嘌呤合成，从而抑制淋巴细胞和其他其他快速分裂细胞系的增值。甲氨蝶呤对体液免疫和细胞免疫g16,K1,L8均有很大的影响，并已被用作标准免疫抑制方案的有效辅助药物，用于复发或持续性急性排斥反应C19、H16。甲氨蝶呤的临床特点及给药方法见表 21-14。
临床应用 当出现复发性或持续性的急性排斥反应时与霉芬酸类药物联用，或在维持性免疫抑制治疗期间代替硫唑嘌呤。 |
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机制 叶酸拮抗剂，对淋巴细胞及其它快速分裂细胞系具有抗增殖作用 |
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剂量 成人:每8-12小时服用1- 5mg，每周3次，一般作为辅助治疗使用3 -12周 |
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目标浓度 无法检测血液浓度 |
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不良反应 主要不良反应为骨髓抑制，导致白细胞减少、贫血和血小板减少。当给予甲氨蝶呤时，其他骨髓抑制药物如硫唑嘌呤应停用或减少。 密切监测白细胞计数是很重要的，因为在心脏移植受者中曾发生过与严重骨髓抑制相关的致命感染。最常见的副作用包括肠胃不适，肝毒性，肾毒性，口腔炎，过敏性肺炎. |
来源：Kirklin和他的同事
西罗莫司
西罗莫司是放线菌Streptomyces hyscopicus的天然产物，最早于1965年从复活岛采集的土壤样本中分离出来F8,V5。西罗莫司是一种结构与他克莫司相似但作用机制不同的大环内酯类抗生素。它属于一类新的免疫抑制药物，称为雷帕霉素(TOR)抑制剂。TOR是一种细胞质酶，在T细胞表面向细胞核传递信号，促进淋巴细胞生长和增殖A5 。TOR似乎在细胞和体液效应器功能中都发挥着重要作用A1。与环孢素和他克莫司一样，西罗莫司是一种与抑免蛋白结合并发挥免疫作用的前药。与环孢素和他克莫司相比，西罗莫司既不抑制钙调磷酸酶也不抑制T细胞因子的产生。相反，它抑制生长因子刺激的细胞增殖。其净效应是选择性阻断细胞因子信号介导的细胞分裂和增殖，并在G1期阻滞细胞周期。因此，西罗莫司与环孢素和他克莫司具有协同作用。
西罗莫司可以与环孢素或他克莫司联合替代硫唑嘌呤或霉酚酸盐，也可以作为第四种药物加入西罗莫司以控制复发性或难治性排斥反应。当出现重要的肾功能障碍时，它可以替代环孢素或他克莫司，并与类固醇和霉酚酸盐联合使用，尽管这种联合可能增加排斥反应的风险。在移植后的最初几周内使用西罗莫司应注意，因为它可能严重损害创面愈合。其临床特点和毒性在表 21-15中进行了总结。
临床应用 维持免疫抑制中作为钙调神经磷酸酶抑制剂的替代品，或作为第四种药物 |
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机制 抑制TOR/抑制T细胞分化和增殖/抑制B细胞活化和增殖/抑制间充质细胞增殖/促进T细胞凋亡 |
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剂量 2-5 mg·天−1 PO |
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目标浓度 谷浓度：5-15 ng·mL−1 |
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不良反应 高胆固醇血症，甘油三酯升高，血小板减少症(剂量相关)，伤口愈合不良 |
来源：Kirklin和他的同事
关键词:TOR，雷帕霉素靶标
抗胸腺细胞球蛋白
抗胸腺细胞球蛋白(anti – thymocyte globulin, ATG)是一种多克隆抗淋巴细胞制剂，含有不同数量的针对T细胞分子的特异性抗体。针对HLA I类和II类抗原以及粘附分子(CD11a/C18)的抗体已被发现B18。
ATG在临床上既可用作移植后5 – 7天的预防性免疫诱导治疗，也可用作治疗复发性或持续性排斥反应的免疫抑制方式。在出现早期肾功能障碍(特别是血清肌酐超过2mg·dL – 1)时，ATG可以替代钙调磷酸酶抑制剂，直到肾功能恢复正常。其引起的淋巴细胞严重减少、免疫抑制使得患者容易被感染，特别是巨细胞病毒感染。因此，在ATG治疗期间需预防性使用更昔洛韦抗病毒治疗。
目前在美国可用的商业制剂是兔抗胸腺细胞球蛋白。重组制剂中含有5 mg胸腺球蛋白，其中大于90%的为兔γ免疫球蛋白。标准剂量为1.5 mg·kg – 1·day – 1，通过中心静脉导管注入超过4 – 6小时，并给药5 – 14天。ATG的临床特点和剂量在表21-16中总结。
临床应用 预防排斥反应(诱导治疗)，类固醇耐药或复发性排斥，排斥伴血流动力学障碍 |
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机制 多克隆抗T细胞抗体制剂，阻断表面受体(抑制TCR/抗原肽相互作用)，抑制抗原呈递细胞作用，破坏T淋巴细胞 |
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剂量 具体的剂量，预用药和过敏测试根据具体的抗胸腺细胞制剂而有所不同。 |
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目标浓度 T细胞计数低于预处理水平的10%，但在许多移植中心并没有常规测量 |
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不良反应 血小板减少症、关节痛、水肿、荨麻疹、发烧、寒战; 不同制剂的不良反应有所不同； 罕见的全身性并发症，包括低血压、过敏反应、呼吸窘迫、血清病. |
来源：Kirklin和他的同事
关键词:TCR, T细胞受体
单克隆抗体
与缺乏特异性的多克隆制剂相比，单克隆抗体具有潜在的优势，因为它们可以将某些特定的细胞表面分子作为治疗靶点。免疫抑制和相关副作用发生的机制取决于抗体和同型的靶点以及用于产生抗体的物种。单克隆抗体通常来自小鼠或大鼠。但一些抗体，比如目前的抗IL-2受体抗体，通过移除单抗隆小鼠中不参与编码抗原抗体结合区域的基因部分进行移除，再使用人类抗体分子缺失编码的蛋白部分从而实现“人源化”。这有利于减少单克隆制剂的致敏副作用。
OKT3 (Anti-CD3) CD3抗原存在于几乎所有成熟的T淋巴细胞上，并且与T细胞受体的抗原识别位点密切相关。在T细胞受体与细胞外的抗原接触后，CD3复合物向细胞内传递信号，启动T细胞的激活。
OKT3是一种小鼠单克隆抗体，特异性作用于CD3复合物与抗原- MHC复合物结合后参与跨膜信号转导。因为CD3只在T细胞上表达，给予OKT3后可以在30到60分钟内从外周血中消耗CD3细胞。虽然一些细胞经过吞噬后被网状内皮系统清除，但许多T淋巴细胞通过CD3复合物的脱落或封顶等调节而避免了细胞死亡。当OKT3停药后，抗体水平低于治疗水平时，T淋巴细胞可以在数小时内在T细胞受体复合体上重新表达CD3分子。停药后CD3+细胞迅速重现的现象(多克隆ATG治疗后不会出现这种现象)，加上临床观察在OKT3给药后1周内偶尔出现急性排斥反应，促使一些临床项目会在在OKT3治疗结束后的几天内常规增加类固醇剂量。
OKT3主要用于诱导治疗或治疗急性或难治性排斥反应。其临床特点和剂量概述于表 21-17。
临床应用 预防排斥(诱导治疗)，类固醇耐药或复发性排斥，排斥伴血流动力学障碍 |
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机制 单克隆抗CD3抗体，通过调节或消除T细胞表面的CD3分子来阻断其识别异体抗原 |
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剂量 每日静脉注射2.5-5毫克，通常持续7-14天 |
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监测 测量T细胞标记物，CD3+细胞的绝对细胞计数<10个·mL−1，小于淋巴细胞总数的5% |
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不良反应 细胞因子释放综合征:发热、寒战、头痛、恶心、肌痛、轻度高血压; 抗鼠抗体的产生 重复或长期给药会增加巨细胞病毒感染和移植后淋巴细胞增生性疾病的发生率。 |
来自Kirklin和他的同事K14。
抗CD25 (达利珠单抗或巴西利昔单抗) 目前可用的两种抗CD25抗体，达利珠单抗或巴西利昔单抗是人源化的IgG1单克隆抗体，可与激活T淋巴细胞上的IL-2高亲和力受体的α链(Tac亚基)，进行特异性结合。它们含有大约90%的人类和10%的小鼠抗体序列。这些抗体与细胞因子IL-2竞争占有IL-2受体。激活的T细胞分泌IL-2通过刺激特定的T细胞亚群克隆增生，来促进T细胞聚集。
抗IL-2受体单克隆抗体需与钙调神经磷酸酶阻断剂(环孢素或他克莫司)联合使用，以减少IL-2的数量，其对任何未被阻断的IL-2受体均有效。抗CD25单克隆抗体的临床特点和剂量见表21-18。
临床应用 预防排斥(诱导治疗) |
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机制 抗T淋巴细胞白细胞介素(IL)-2受体单克隆抗体 |
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剂量 巴西利昔单抗:体外循环结束后给予20mg IV。术后第4天给予重复剂量20 mg IV。 达利珠单抗移植前24小时内给予1mg·kg – 1 IV，每14天加给4次。 |
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监测 无临床应用。 |
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不良反应 无严重不良反应报告。 |
来自Kirklin和他的同事K14。
血浆置换法
血浆置换是指从患者体内取出血液，通过离心或膜过滤分离血浆，然后用新鲜血浆或5%白蛋白置换血浆。在治疗急性排斥反应中，血浆置换可有效清除抗体(抗体介导的排斥反应)以及在急性排斥反应中可能释放的可溶性介质，包括IL-1、IL-6、TNF-α、B4、S12和过敏性毒素C3a。其中一些介质，如TNF-α和IL-1，对肌细胞的收缩性有直接的抑制作用，并且血浆置换后，在血流动力学受影响的排斥反应的患者中经常能观察到射血分数的提高。血浆置换技术需要将大口径留置导管插入颈内静脉、锁骨下静脉或股静脉。虽然血浆置换过程中偶有补体介导的反应发生，但副作用通常是温和的。只要纤维蛋白原水平维持在100 mg·dL – 1以上，出血并发症的可能性就很低。临床上治疗血流动力学障碍的排斥反应时，只要纤维蛋白原水平保持在100mg·dL – 1以上，可连续3天进行血浆置换。
移植术后在受体中发现抗供体抗体时需进行血浆置换，通常每隔一周进行一次，直到不再检测到这些抗体为止。
免疫吸附
血浆置换通过滤出血浆来去除免疫球蛋白，无论如何，都是一个被动的过程。而免疫吸附技术则使用含有免疫吸附剂的滤柱来特异性结合免疫球蛋白，以去除特异性抗体。一些中心使用免疫吸附技术来治疗受体中存在抗供心HLA I类抗体的患者A8,I1,K17。
通过这种治疗方法，急性血管排斥反应的患者射血分数得到改善，PRA显著降低O5。
光分离置换法
光置换是一种基于白细胞置换的免疫调节疗法。它包括抽血，用离心分离法分离全血，然后将红细胞和血浆返回给病人。白细胞用8-甲氧补骨脂(一种光敏剂)处理，并在光激活室中暴露在紫外线下。这些经过处理的白细胞随后再被输回患者体内(图21-11)。
关键词:8-MOP, 8-甲氧基补骨脂素;UVA紫外线。
1）UVAR XTS仪器从患者身上抽血
5）经过处理的白细胞被输回病人体内。
4）UVA光活化。
2）全血离心分离;红细胞和血浆被送回病人体内。3）白细胞用8-甲氧基补骨脂素处理并暴露于UVA光下
