胸腺切除对机体免疫功能影响的长期风险与临床管理

胸腺是T淋巴细胞发育成熟的主要场所，胸腺特殊的微环境通过表面结合分子和可溶性分子协调胸腺内T细胞的成熟与选择过程[8]，胸腺上皮细胞在T细胞阳性选择和阴性选择中发挥核心作用，通过呈现自身肽-MHC复合物来确保T细胞获得功能性T细胞抗原受体（T-cell receptor，TCR）的同时消除自身反应性克隆[9]。研究[10]表明，胸腺基质细胞产生的细胞因子和趋化因子对T细胞前体的归巢和存活至关重要，非上皮基质细胞（如间充质细胞）在胸腺器官发生、T细胞选择和胸腺退化再生过程中也发挥着新发现的调节作用[11-12]。

胸腺切除后显著的免疫学改变是TCR库多样性的降低[13]。多项研究[13-14]表明，接受胸腺切除的患者表现出初始T细胞（naive T cells）和CD31+ T等细胞减少，同时伴有胸腺输出功能标志物T细胞受体删除环（T-cell receptor excision circles，TRECs）水平下降。TRECs水平直接反映胸腺新生成T细胞的能力，常用于评估胸腺功能和免疫系统的重建情况[15]。这种TCR库多样性的下降与外周T细胞增殖标志物Ki-67表达增加形成鲜明对比，提示胸腺切除后存在代偿性外周增殖机制[13]。记忆T细胞亚群的变化在不同研究中表现不一致，这可能与手术年龄、切除范围和随访时间等因素有关[13]。在长期随访中，胸腺切除患者的T细胞库表现出类似早衰的特征，包括记忆样T细胞比例增加和初始T细胞比例减少[14,16]。在先天性心脏病患儿中，心脏矫正手术伴随的胸腺切除已被证实会导致调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）数量显著减少，并伴随TRECs水平下降[13-14]。

胸腺切除对Treg的影响具有双重性。一方面，胸腺作为Treg发育的主要场所，其切除会导致胸腺来源的Treg数量减少[17-18]。研究[19]发现，胸腺切除后残留的Treg表现出Foxp3表达稳定性降低和功能受损。Treg细胞库的减少会削弱对自身反应性T细胞的抑制能力，增加患自身免疫性疾病的风险[20-21]。另一方面，部分研究[19, 22]观察到Treg数量未出现显著下降，或在长期随访中恢复至与对照组相当水平，这可能是外周Treg扩增的代偿结果，这种代偿机制可能有助于限制自身免疫的发生[22]。

胸腺切除后，先天性免疫系统表现出复杂的代偿性改变。自然杀伤细胞（NK细胞）和髓系来源的抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）数量增加可能是重要的代偿机制之一[23]。在胸腺切除的动物模型中，先天性免疫细胞功能增强，这可能部分弥补T细胞功能的缺陷[19,24]。然而，这些代偿机制在不同个体间差异显著，且其长期保护效果有限[19,23]。有研究[19]指出，在胸腺切除后的肿瘤监测中，先天性免疫细胞的代偿作用可能不足以完全预防肿瘤发生。

胸腺切除后，初始T细胞持续消耗且无法补充，记忆T细胞过度增殖，可能导致免疫衰老进程加速。与年龄相关的胸腺退化增加了老年人患癌症和感染的风险[25]，临床研究[13-14]显示，胸腺切除患者表现出类似老年人的免疫特征：初始T细胞减少、记忆T细胞增加、TRECs水平降低以及近期胸腺迁出细胞（recent thymic emigrant，RTE）比例下降。这种早衰样改变在CD8+ T细胞亚群中尤为明显，表现为CD27+、CD28+初始细胞毒性T细胞显著减少[14]。长期随访数据显示，胸腺切除者的T细胞库逐渐由少数长寿克隆主导，这些克隆表现出记忆样表型和功能改变[16]。尽管这种免疫衰老不一定立即表现为临床感染或肿瘤发生率增加，但可能增加远期患自身免疫性疾病的风险[13-14]。

胸腺切除术后患者表现出明显的T细胞生成障碍，特别是幼稚T细胞（CD8+、CD27+、CD28+）数量显著减少[14]。胸腺输出功能的关键指标TRECs水平明显降低，CD8+ 信号结合T细胞受体删除环（signal joint T-cell receptor excision circle，sjTREC）反映胸腺产生新初始 T 细胞的能力, 与未接受胸腺切除的患者相比，胸腺切除组患者的CD8+ sjTREC计数平均仅为447/μg DNA，显著低于对照组的1466/μg DNA[6]。这种胸腺输出功能的持续性缺陷导致外周T细胞库多样性降低，特别是影响对新型病原体的免疫应答能力。Rantanen等[26]开展的芬兰全国性队列研究（260例胸腺切除患儿vs. 1403例对照）显示，胸腺切除组肺炎发生率［adjusted odds ratio（aOR）=3.5，95%CI（2.1，5.6）］、反复感染住院率［aOR=6.3，95%CI（3.0，13.0）］显著高于对照组，且这种风险在5～7岁年龄组尤为突出（P<0.001）。此外，术后需要静脉抗生素治疗的感染发生率也显著升高［aOR=5.6，95%CI （3.9，8.2）］，提示感染严重程度增加。此外，研究[6]还发现胸腺切除患者血液中促炎细胞因子水平异常升高，这种慢性炎症状态可能进一步损害免疫防御功能。 然而，并非所有研究都报告感染风险显著增加，例如，一项关于47例青少年MG患者的研究[14]显示，其中32例接受胸腺切除术，随访7～26年，临床观察中并未普遍记录到感染发生率显著增加，提示可能存在其他代偿机制维持基础免疫防御；这种差异可能源于研究人群的异质性：青少年患者术前胸腺可能已输出大量初始T细胞，建立了相对充足的免疫储备；此外，术后骨髓、外周淋巴器官的功能代偿，以及Treg介导的免疫平衡调控，可能共同维持了基础免疫防御。这提示，感染风险高度依赖于“胸腺切除导致的免疫缺陷”与“个体代偿能力”之间的平衡状态。

胸腺是中枢免疫耐受建立的关键场所，胸腺切除后自身反应性T细胞无法被有效清除，可能导致自身免疫病风险增加，但不同研究结果存在差异，可能与研究人群、随访时间及疾病定义相关。一项瑞典的全国性队列研究[27]（5 664例胸腺切除患者）结果显示，术后自身免疫病总体风险显著升高［HR=1.64，95%CI （1.38，1.96）］，其中甲状腺功能减退［HR=4.94，95%CI（3.27，7.46）］、幼年特发性关节炎［HR=1.85，95%CI （1.11，3.09）］风险最为显著。亚组分析发现，排除术前感染、肿瘤或自身免疫病患者后，胸腺切除与自身免疫病的关联更强［HR=1.5，95%CI（1.02，2.2）］，提示胸腺切除是自身免疫病风险升高的独立危险因素。然而，Roosen 等[28]对先天性心脏病患儿的研究未观察到术后自身免疫病发生率升高，仅 Halnon 等[29]的研究发现胸腺切除患者湿疹、接触性皮炎等过敏性疾病发生率略高（P=0.05）。造成这种矛盾的可能原因包括：（1）儿童免疫系统可塑性强，可能存在更强效的外周耐受代偿机制；（2）随访时间差异（短期随访可能无法捕捉远期风险）；（3）研究人群基线风险不同。此外，Schadenberg等[30]发现，胸腺切除后Treg亚群发生改变（初始Treg比例下降，记忆Treg比例上升且抑制功能增强），这可能是机体的一种代偿性调整，但长期是否稳定尚不明确。这些矛盾结果表明，自身免疫病风险同样受“风险-代偿平衡”调控，且代偿机制可能存在年龄和个体差异。

胸腺通过生成新的T细胞维持免疫监视功能，清除突变细胞，胸腺切除后免疫监视减弱，可能导致肿瘤风险升高。Kooshesh等[6]对成人胸腺切除患者的研究（1 420 例患者，平均随访 14.2 年）发现，术后 5 年肿瘤发生率为 7.4%，显著高于心脏手术对照组［3.7%，RR=2.0，95%CI（1.3，3.2）］，且肿瘤类型更具多样性，除皮肤癌外，肾细胞癌、甲状腺癌等非皮肤癌发生率显著升高（P<0.05）。亚组分析显示，排除术前肿瘤患者后，肿瘤风险仍显著升高［RR=2.2，95%CI（1.2，4.1）］，提示胸腺切除与肿瘤风险存在独立关联。进一步分析肿瘤特征发现，胸腺切除患者的肿瘤更具侵袭性：乳腺癌组织学分级更高（P<0.05）、胃肠道肿瘤远处转移率更高（52.2% vs. 18.8%，RR=2.8），且术后复发率显著升高（17.1% vs. 4.6%，RR=3.7）。 然而，胸腺切除与肿瘤风险的因果关系仍存争议。Detterbeck 等[31]对成人胸腺切除术后肿瘤风险的综述指出，现有研究显示的胸腺切除与肿瘤风险关联，受胸腺瘤、MG等适应证本身的混杂影响，无法明确胸腺切除是肿瘤风险的独立风险因素。儿童胸腺切除与肿瘤风险的关联尚不明确。Rantanen等[26]的研究未观察到儿童胸腺切除后肿瘤发生率升高，但随访时间较短，长期风险仍需进一步观察。这些争议说明，肿瘤风险并非在所有胸腺切除患者中均一升高。胸腺缺失导致的免疫监视功能削弱，可能与个体的免疫代偿能力、遗传背景、环境因素以及原发病特性产生复杂交互，共同决定最终的肿瘤易感性。

儿童与成人胸腺功能状态不同，胸腺切除后的影响存在显著差异。儿童期胸腺功能活跃，是T细胞储备的关键时期，切除术对免疫功能的影响更深远；而成人胸腺虽已萎缩，但仍保留部分功能，切除后风险相对缓和。先天性心脏病患儿在早期心脏矫正手术中常需接受胸腺切除，研究[13]表明，婴幼儿期接受胸腺切除的患者表现出T细胞趋势的重要改变，包括总T细胞、CD4+、CD8+、初始和CD31+T细胞数量减少，TRECs水平降低，TCR谱系多样性下降以及外周增殖增加（Ki-67表达升高）。部分胸腺切除儿童仍保留一定程度的免疫重建能力，其T细胞输出功能优于全胸腺切除者[13]。对婴儿期接受胸腺切除患者的长期随访显示，虽然存在T细胞亚群改变，但免疫球蛋白水平和疫苗反应基本正常[32]。这提示儿童免疫系统具有部分代偿能力，但仍有必要长期监测[33]。成人胸腺切除术对免疫系统的影响相对较小，但可能引发长期健康问题。一项大型队列研究[6]比较了成人胸腺切除患者与对照组，发现前者患癌和自身免疫疾病的风险更高，这可能因胸腺缺失导致T细胞生成能力下降所致。

胸腺切除对MG或胸腺瘤患者的免疫影响具有双向性，多中心前瞻性研究[34]证实胸腺切除术可改善MG患者的预后，但在某些情况下可能导致术后肌无力危象，或胸腺瘤患者术后新发MG。有研究[35]发现，切除胸腺的MG患者患其他自身免疫性疾病的风险高于未行胸腺切除术的MG患者，胸腺瘤患者行胸腺切除术后患其他肿瘤的风险增加[36]，或新发其他自身免疫性疾病[37]；也有研究[38]认为胸腺瘤可能是促进MG患者发生胸腺外恶性肿瘤的重要因素，而无胸腺瘤的MG患者接受胸腺切除术后，恶性肿瘤风险未升高甚至可能降低。近期美国一项研究[39]结果显示胸腺瘤成人患者行胸腺切除术与5年死亡率或癌症死亡率增加无关，仍需通过长时间、大规模随访等研究，进一步明确胸腺切除对MG或胸腺瘤患者的免疫影响。

胸腺切除范围直接影响术后免疫功能与临床风险，部分胸腺切除因保留了部分胸腺组织，其免疫功能损伤与长期风险低于全胸腺切除。Kurobe 等[40]对比了全胸腺切除与部分胸腺切除对儿童免疫功能及感染风险的差异，结果显示全胸腺切除组患儿的 CD4+T 细胞增殖反应显著降低（P<0.05），且T 细胞介导的免疫应答（如疫苗特异性抗体产生）持续受损；部分胸腺切除组患儿的 CD4+T 细胞增殖功能、T细胞亚群数量（如naive CD4+T 细胞）基本维持在正常范围，与未切除组差异无统计学意义。部分胸腺切除患者的术后感染风险（15% vs. 32%，P<0.05）显著低于全胸腺切除组。有研究者[32,41]认为，部分胸腺组织的保留可维持一定的胸腺输出功能（如 TRECs水平未显著降低），从而减少免疫缺陷相关的感染风险，在不影响手术效果的前提下，尽量保留胸腺组织以减少术后并发症。在临床实践中，先天性心脏病手术中常采用部分胸腺切除以改善术野暴露，而胸腺肿瘤手术需行全胸腺切除以保证根治性[6,28]。胸腺手术切除范围需与治疗目标深度、疾病严重度、患者免疫状态匹配，既不盲目扩大切除以牺牲免疫功能，也不因过度强调保留而增加疾病复发或进展风险。未来需通过更大样本的长期随访研究，明确不同场景下的最优切除边界，同时优化免疫功能评估指标（如TRECs、淋巴细胞亚群），为个体化决策提供更坚实的循证依据。

当前研究仍存在若干未解问题，特别是关于成人胸腺功能的争议[6,39]。目前研究人群异质性大，包括儿童与成人、先天性心脏病与MG患者；随访时间差异大，部分研究随访仅3～5年，无法评估长期风险；胸腺切除范围界定不统一，部分研究未明确区分部分与全胸腺切除，导致结果可比性受限；目前缺乏大规模前瞻性随机对照研究，无法确定胸腺切除与健康风险的确切因果关系。

胸腺切除的益处主要适用于特定患者群体，其必要性取决于疾病类型、严重程度和患者年龄等，需个体化评估。对于全身性MG，尤其是AChR-Ab阳性者，胸腺切除的收益明确。胸腺肿瘤患者，全胸腺切除与更好的生存结果相关，部分胸腺切除则可能增加复发风险[42]，胸腺切除的益处（如降低复发率和提高生存率）总体超过免疫风险[43]。在先天性心脏病婴儿中，胸腺切除常在矫正手术中附带进行，这些患者面临显著免疫风险，在手术中应尽量保留胸腺组织，以维持胸腺输出和免疫耐受功能。在儿童和免疫学高危人群（如免疫缺陷患者）中，需要在根治疾病和保留免疫功能之间找到最佳平衡点，尽量保留部分胸腺的策略需谨慎应用，在明确适应证下，以患者年龄和免疫背景为关键考量，通过多学科协作，在“根治病灶”与“保护免疫功能”这一对矛盾中，为每例患者制定最优化的手术范围和长期管理方案。

胸腺切除术后免疫监测指标尚无统一标准。目前常用评估指标有TRECs、sjTREC水平、初始T细胞（CD4+、CD45、RO-）比例、RTE数量等[14,22,44]。TRECs是TCR基因重排过程中产生的环状 DNA 片段，仅存在于胸腺新生成的幼稚T细胞，其数量与胸腺输出的新 T 细胞数量正相关[45]，sjTRECs作为TRECs的特定亚型，对胸腺输出功能的检测更具特异性，常用于评估胸腺生成新T细胞的效率[46]。但这些指标在不同年龄段的临床意义存在差异[47]，如儿童患者中TRECs水平能较好反映胸腺输出功能，但在成人中其预测价值有限[32]。此外，Treg动态变化与自身免疫疾病发生的相关性被关注，但其作为监测指标的敏感性和特异性需验证。

关于胸腺切除后是否需要进行预防性免疫干预仍存在争议。有研究[6]数据显示，成人胸腺切除与死亡率增加、肿瘤发生率升高以及自身免疫疾病风险相关，但具体到临床实践，目前缺乏针对不同手术方式（全切vs. 部分切除）和不同人群（儿童vs. 成人）的标准化干预方案[43,48]。免疫球蛋白替代治疗是胸腺切除术后，尤其是合并低丙种球蛋白血症患者，预防感染的治疗手段[49]。由于胸腺切除术可能损害T细胞依赖的抗体应答，因此合理的疫苗接种策略对于预防特定病原体感染至关重要。目前尚无专门针对胸腺切除术后患者的官方疫苗接种指南，临床实践常参照其他免疫功能受损人群的指南[50-51]。免疫调节剂如胸腺肽类药物或细胞因子疗法[52]，目前缺乏专门针对胸腺切除术后的大规模临床试验支持其作为常规预防用药。部分学者主张对高风险患者（如完全胸腺切除的儿童）进行定期免疫评估和预防性疫苗接种[53-54]，而另一些研究[55]则认为只有当出现明确的免疫缺陷临床表现时才需干预。胸腺组织工程技术的发展可能为未来提供新的治疗选择，但目前仍处于实验研究阶段[56-58]。

为了明确胸腺切除与健康风险的因果关系，将来需开展多中心、大样本的随机对照研究。当前胸腺切除术后免疫功能监测缺乏标准化指标，建立多参数免疫评估体系至关重要。未来研究应整合TCR库多样性分析、Treg亚群检测以及先天免疫细胞功能评估，形成动态监测网络[59]。特别需要开发能够区分残余胸腺功能与外周代偿机制的检测方法，这对儿童患者术后免疫重建评估尤为重要[1]。

针对不同临床需求制定差异化的手术策略是未来发展方向。研究[60]表明保留胸腺周围脂肪组织可能维持部分免疫功能，这提示限制性切除的潜在价值。对于MG患者，需平衡彻底切除异位胸腺组织与保留免疫功能的关系[61]。因此，特别需要关注儿童患者手术时机选择与免疫重建能力的相关性研究[13,62]。

综合现有证据，胸腺切除术后的长期免疫结局并非由单一因素决定，而是源于“胸腺缺失导致的免疫缺陷风险”与“机体免疫代偿能力”之间的动态平衡。基于胸腺切除后免疫功能改变的核心规律，可构建 “风险-代偿平衡模型”阐释不同人群与手术方式的结局差异：胸腺切除后的临床结局（感染、自身免疫病、肿瘤风险及免疫稳态维持），取决于“胸腺切除引发的免疫风险强度”与“机体固有/代偿能力”的动态平衡。免疫风险强度由人群年龄（儿童胸腺功能活跃，切除后核心功能缺失，风险高于胸腺已萎缩的成人）和手术范围（全切导致胸腺输出功能完全丧失，风险显著高于保留部分胸腺组织的部分切除）共同决定；机体代偿能力则包括适应性免疫层面的外周T细胞增殖与 Treg扩增等，儿童免疫系统可塑性更强，代偿潜力优于成人。该模型不仅有助于解释当前研究中不同人群与手术方式结局的异质性，更能为临床制定个体化手术策略、实施分层免疫监测与针对性干预提供理论依据，最终实现从“切除治疗”到“平衡管理”的模式转变。

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