Jef Van den Eynde, et al. Persistent Markers of Kidney Injury in Children Who Developed Acute Kidney Injury After Pediatric Cardiac Surgery: A Prospective Cohort Study. Journal of the American Heart Association 2022
背景：小儿心脏手术后并发急性肾损伤（AKI）较为常见。AKI后的长期结局和慢性肾脏疾病的发生率尚不清楚。
方法和结果：在我们的三级转诊医院接受心脏手术后发生AKI的所有符合条件的儿童（年龄< 16岁）均被前瞻性地邀请在AKI后大约5年进行正式肾脏评估，包括测量估计肾小球滤过率、蛋白尿、α1微球蛋白、血压和肾脏超声。肾功能的长期随访数据在最近一次可获得的随访时收集。在571例接受手术的患者中，113例（19.7%）在4年间发生AKI。其中15例（13.3%）在术后中位时间为31天（四分位数间范围[IQR]，9-57）时死亡。共有66名患者在AKI指数发作后中位时间为4.8年（IQR，3.9-5.7）时参加了肾脏评估。39名患者（59.1%）至少有1种肾损伤标志物，包括肾小球滤过率估计值< 90mL/min/1.73 m2的9名患者（13.6%）、蛋白尿的27名患者（40.9%）、α1微球蛋白尿症的5名患者（7.6%）、高血压的13名患者（19.7%）和肾脏超声异常的9名患者（13.6%）。18例（27.3%）患者出现1-5期慢性肾病。CKD患者更可能出现相关综合征（55.6% vs 20.8%，P=0.015）。在13.1年（IQR，11.2-14.0）随访时，49名患者中有18名（36.7%）的肾小球滤过率估计值< 90mL/min/1.73m2，表明肾小球滤过率平均下降率估计值为1.81mL/min/1.73m2/年。
结论：小儿心脏手术后发生AKI的儿童表现出持续的肾损伤标志物。由于慢性肾脏疾病是心血管合并症的危险因素，因此需要对该人群进行长期肾脏随访。
临床观点
新发现
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在这一个由66例先天性心脏病患儿组成的前瞻性队列中，这些患儿在小儿心脏手术后出现急性肾损伤，中位随访4.8年后，39例（59.1%）出现肾损伤证据，18例（27.3%）出现1-5期慢性肾病。
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在指数急性肾损伤发作后中位时间为13.1年的49名儿童中获得的肾功能测量结果显示，总体出现进行性的肾功能恶化，估计肾小球滤过率平均下降-1.8mL/min/1.73m/年。
临床意义
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我们的发现提供了增量证据，证明先天性心脏病患儿术后急性肾损伤后中长期随访时，肾损伤的持续性标志物是常见的。
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儿童可能因急性肾损伤而出现绝对或相对超滤，从而初步掩盖了损伤；然而，肾损伤进展并最终变得明显，特别是在那些综合征或单心室生理学。
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由于慢性肾脏疾病、蛋白尿和高血压是重要的心血管风险因素，因此有必要对这一弱势人群的肾脏进行有组织的随访，肾脏疾病的预防应从儿童期开始，以确保在不断增加的先天性心脏病成人人群中获得最佳结局。
A.显示肾小球滤过率估计值（eGFR；单位为mL/min/1.73m2） 的折线图。总体上，观察到肾功能进行性下降，从肾脏评估访视时的114±25mL/min/1.73m2降至最近一次随访时的99±23mL/min/1.73m2（P = 0.001）；
B. 显示两个时间点之间肾功能分级转变的桑基图。在评估访视时肾功能正常的49名患者中，共有11名（22.4%）最终出现肾功能不全。
在该队列研究中，66例小儿手术后出现急性肾损伤（AKI）的先天性心脏病（CHD）患儿在该指数事件发生5年后接受了正式的肾脏评估。我们的研究结果显示，9例（13.6%）患者出现肾功能减退（估计肾小球滤过率[eGFR]<90 mL/min/1.73 m2），27例（40.9%）患者出现蛋白尿，5例（7.6%）患者出现α1血红蛋白尿，13例（19.7%）出现高血压，9例（13.6%）肾超声异常，18例（27.3%）出现慢性肾病（CKD）。在该指数事件发生13年后，在49名儿童中获得的偶发eGFR测量结果显示，肾功能正在恶化。这些结果表明，持续性肾损伤标志物在CHD患儿术后AKI中很常见，因此有必要在该患者群体中开始结构化肾脏随访。
在该队列研究中，66例心脏手术后出现AKI的先天性心脏病患儿在指数事件发生5年后接受了正式的肾脏评估（图3）。我们在5年随访时的发现表明，59.1%的患者至少有1种肾损伤标志物，包括肾功能降低（eGFR < 90mL/min/1.73m2）占13.6%，蛋白尿占0.9%，α1微球蛋白尿占7.6%，高血压占19.7%，肾脏超声异常占13.6%。CKD1-5期，定义为eGFR < 90mL/min/1.73m2或eGFR 90mL/min/1.73m2-100mL/min/1.73m2，伴实验室/超声异常，发生于18例（27.3%）。在该指数事件发生13年后，对49名儿童进行了肾功能测量，结果显示总体肾功能正在恶化，并提示eGFR平均下降率为1.8mL/min/1.73m2/年。这些结果表明，先天性心脏病患儿术后AKI后，肾损伤的持续性标记物很常见，因此有必要在该患者群体中开始结构化肾脏随访。
肾功能和CKD
许多研究在随访儿童心脏手术后发生AKI的期间检查了肾脏结果。这些研究大多侧重于不同随访时间点的CKD患病率，并采用了不同的定义。Hollander等人报告，在接受心脏移植的儿童人群中，CKD1-5期（eGFR < 60mL/min/1.73m2）的6个月和12个月患病率分别为5%和6%。在Fontan完成期间AKI后中位值为1年时，Esch等人在11%的队列中观察到CKD（本研究中定义为eGFR < 80mL/min/1.73m2）。在多中心TRIBE AKI（AKI中研究生物标志物终点的转化研究）研究中，7.6%的AKI儿童在5年随访时出现CKD 2-5期（< 90mL/min/1.73m2）。使用基于丹麦地区人群的登记处，Madsen等人3发现，14%的患者在CHD术后AKI后5年发生CKD 2至5期（eGFR < 90mL/min/1.73m2）。最后，Huynh等人在新生儿心脏手术后6年对儿童进行了评估，发现9.5%的患者存在CKD（定义为eGFR < 90mL/min/1.73m2或白蛋白/肌酐≥3 mg/mmol）。我们研究中CKD1-5期（eGFR < 90mL/min/1.73m2）的患病率（13.6%，5年随访时66人中有9人）与这些既往研究一致。然而，与此相反，我们研究中的综合评估也允许我们考虑CKD 1期（eGFR 90-100mL/min/1.73m2，伴肾脏超声或生化异常），显示CKD的总体负担更重（27.3%，66人中有18人）。
值得注意的是，在我们的研究中观察到了相对较高比例的超滤儿童（12.1%）。根据Brenner及其同事的早期里程碑式实验研究，超滤被认为是一种机制，其中功能性肾单位的丧失会导致适应不良的血流动力学变化，从而增加肾小球毛细血管压力并升高单个肾单位肾小球滤过率。这已在糖尿病、孤立肾或残肾以及各种形式的获得性肾病中观察到。同样，Greenberg等人认为，儿童可能会因AKI而出现绝对或相对超滤，从而初步掩盖了损伤。为支持这一观点，Cooper等人揭示，AKI后7年，即使没有CKD的常规证据，肾损伤的生物标志物（如白细胞介素18和肝型脂肪酸结合蛋白）仍保持升高。这可能解释了为什么大多数针对CHD儿童的既往研究（随访时间为7年）未能揭示AKI与CKD发展的相关性，而针对成人的研究已通过更短的随访时间将AKI确定为CKD的风险因素。
进一步扩大这些观察结果，我们的研究显示，在我们研究的5-13年随访期间，eGFR呈进行性下降。在此期间，超滤组下降（从12.1%降至2.0%），CKD2-5期组上升（从13.6%升至36.7%）。有趣的是，后一个百分比更接近ACHD报告的30%至50%。总之，这些结果表明，ACHD CKD的过度负担可能已经开始于儿童期。虽然最初会被超滤掩盖，但肾损伤会进展，并最终在以后（青春期或成年期）变得明显。
高血压和蛋白尿
本研究中的高血压患病率（19.7%）与多中心TRIBE AKI研究 （16.8%）和单中心FRAIL AKI（急性肾损伤后长期损伤的随访肾评估）研究（17.6%）中的结果相当。这比普通人群中同龄儿童的患病率（4.3%）高5倍。虽然高血压是主动脉（再）缩窄的常见表现，但我们队列中5名缩窄儿童中只有2名患有高血压。高血压的原因很可能是多因素的，包括交感神经活性增强和其他神经激素途径上调，以及潜在的CKD。
蛋白尿以前曾在先天性心脏病中报告过，主要与发绀型先天性心脏病、Fontan循环、分流病变并发肺动脉高压以及系统性右心室有关。病理生理学可能包括发绀、红细胞增多、灌注受限和肾脏充血。值得注意的是，蛋白尿与ACHD的主要不良结局相关。我们证明，7.6%的患者甚至可见α1微球蛋白尿症，这表明存在相关的近端肾小管功能障碍。本研究显示，儿童期可能已经存在这两种异常。
小儿心脏手术后肾损伤的原因
该人群中存在CKD的一个潜在解释是，AKI后持续性损害是由体外循环期间主动脉夹闭或血流动力学失衡引起的。然而，在发生CKD和未发生CKD的患者中，我们未观察到体外循环或阻断时间有任何差异。尽管在本研究中未进行测量，但体外循环可导致液体移位、血管通透性增加和心肌收缩力降低，从而导致液体超负荷。后者已被证明是可能引发和加重AKI的因素，但也可独立影响发病率和死亡率。值得注意的是，与成人研究（AKI更严重时CKD的风险以分级方式增加）相比，我们的研究中AKIN阶段之间的肾脏结局也没有差异。虽然超滤理论可能有助于解释为什么AKI和CKD之间的这种关系仅在较大年龄时观察到，但还应考虑除AKI发作指数外，其他几个因素也可能对CHD儿童的肾脏表型有影响。在我们的研究中，揭示了CKD与综合征诊断之间的显著关联。众所周知，某些潜在综合征的突变，如21三体和22q11.2微缺失，可能会导致先心病和其他器官功能障碍。值得注意的是，我们队列中6例21三体患者中有5例（83.3%）和4例22q11.2微缺失患者中有1例（25%）患有CKD。研究已经确定了出生缺陷的肾脏和先心病之间的遗传联系。
此外，CHD本身可改变血流动力学并对肾脏造成压力，包括术前（如缩窄新生儿的缺血性发作）和术后（如Fontan完成后的静脉充血）。在Huynh等人的队列中，术后发绀是肾功能不全的唯一独立预测因素，而Esch等人报告称，25%的患者在Fontan完成之前已经有肾功能不全。此外，多项研究描述了一种以蛋白尿为特征的紫绀型肾病。单心室患者或患有肺动脉高压、房颤、神经激素激活、内皮功能障碍以及药物和手术毒性等疾病的患者中所见的静脉充血，均与获得性和先天性心血管疾病中的肾功能障碍有关。在我们队列的CKD患者中，单心室心脏缺陷的发生率是正常的2倍（CKD患者为38.9%，而非CKD患者为18.8%）。最后，间歇性导管插入术（使用潜在肾毒性造影剂）和手术干预（索引手术除外）也可能导致进行性肾功能下降。
肾脏损伤的持续性标志物在小儿心脏手术后发生AKI的患者中很常见，这一发现并不一定意味着这些观察结果完全是AKI单独作用的结果。这是一个重要的考虑因素，因为如上所述，AKI和CKD进展之间的因果关系不能从我们的研究中直接推断出来。事实上，之前的儿童研究无法在儿科人群中始终如一地证明这种关系。这与成人的结果不同可能有几个原因，包括儿童肾脏的适应能力（cfr。超滤）和需要相对更长的随访以发现显著的效果，或其它因素可能在这些患者的肾损伤中起更重要作用的可能性。无论如何讨论，我们的发现清楚地表明了这一脆弱人群中肾脏疾病的严重程度。因此，可以说，比试图梳理AKI在CKD进展中的确切作用更重要的是，我们应该努力更好地全面了解这些患者发现自身肾脏健康不良风险升高的背景。AKI可能只是这些患者中导致肾损伤的拼图中的一个片段，以及寿命期间的其他各种因素。
先心病儿童对结构性肾脏随访的需求
除一例外，我们队列中的所有儿童均未接受肾脏专科医生的检查或随访，尽管在青春期早期有时会出现明显的肾功能恶化。儿童CKD、蛋白尿和高血压的检测和治疗至关重要，因为这些是成人心血管疾病和进行性肾损害的危险因素。冠心病患者发生长期心脏事件的风险尤其高，成年后冠状动脉疾病、糖尿病、吸烟和高血压等合并症的叠加导致ACHD医疗保健利用率过高。本研究显示，进行性肾损伤早在儿童时期就已出现，强调了一般儿童心脏手术后，特别是AKI后，需要进行长期、结构化的肾脏随访。在肾脏病访视期间，应教育患者及其家属了解肾功能不全及其风险因素，讨论生活方式的改变，审查药物治疗，进行筛查并及时开始治疗。理想的机会窗口是在儿科心脏病学实践中，即在肾功能出现任何下降之前，但从儿科心脏病学向ACHD过渡的优化对于确保护理的连续性至少同样重要。随着胱抑素C和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白等新型、更敏感生物标志物的出现，肾损伤的检测和监测以及预防和治疗肾功能不全的个性化方法将成为可能。
为支持结构化肾脏随访的有效性，Harel等人的一项研究表明，如果严重AKI的成年幸存者在出院后90天内接受肾脏专科医生的检查，死亡率可降低（每100个患者年中，死亡率为8.4 vs 10.6）。将这些见解转化为协调护理模式，Ly等人报告了他们实施AKI诊所的试点经验，并类似地发现再住院率、发病率和死亡率下降。当然，这些研究为AKI的更综合方法铺平了道路。以类似的方式，我们目前的研究提出，需要对儿童期接受心脏手术的患者的肾脏健康采用寿命方法。这与越来越多的人认识到冠心病永远不会治愈或逆转，而是需要一生的治疗和仔细的监测相一致。
本研究显示，CHD患儿行小儿心脏手术后AKI很常见，在中长期随访时，这些患儿中存在持续性和进行性肾损伤标志物。尤其是那些有综合征或单心室生理学的患者可能有风险。由于有关CHD患儿长期肾脏随访的数据很少，目前尚无关于CKD、蛋白尿和高血压随访的建议。基于我们的发现，我们建议对这一弱势人群进行结构化肾脏随访，并建议肾脏疾病的预防应从儿童期开始，以确保在ACHD不断增长的人口中获得最佳结局。
译者：田苗
编辑：黄琰
本篇文章来源于微信公众号: CardiothoracicSurgery
