Christine H. Attenhofer Jost, et al. Sudden death in patients with Ebstein anomaly. European Heart Journal 2018
译者：广东省人民医院 娄琦
缩略词：EA：埃布斯坦畸形SD：sudden death 猝死TV：三尖瓣PA：肺动脉闭锁IVS：室间隔完整ASD：房间隔缺损PFO：卵圆孔未闭VSD：室间隔缺损PS：肺动脉狭窄LVEF：左心室射血分数VT：室速VF：室颤ICD：植入型除颤器PPM：永久起搏器MR：二尖瓣返流TR：三尖瓣返流CAD：冠状动脉疾病CHD：先天性心脏病TOF：法洛四联症ccTGA：矫正型大动脉转位
引 言
EA可以表现为不同程度的三尖瓣返流和右室功能不全，房性和室上性心律失常无明确指征明确进行手术干预。附属传导通路导致的心动过速在疾病早期经常出现，通常伴有心悸、心电图异常、和术前频繁的心电图复查。但是恶性心动过速导致的SD往往是无预兆的，该队列患者可能缺乏实际的研究。右室扩大和功能不全、既往心脏手术史、窦房结功能失调、房内传导阻滞、房室传导异常都被认为和心肌异常有关，可能会导致SD。即使室性心律失常在心脏疾病如TOF中有明确特征，EA的猝死的发病率和危险因素尚未明确。此篇研究着力于：1明确该队列患者SD的发病率2：分析该队列患者SD的风险因素。
方 法
患者信息研究对象来自于Mayo自1972年4月至2015年12月确诊的患者，纳入标准是双心室，房室、心室大动脉连接正确，排除标准是合并PA/IVS，复杂的心脏畸形，ccTGA。
数据分析所有入组患者的纸质和电子档案都有备案，影像报告和既往史：晕厥、SD家族史、先心病家族史、心衰、发绀（末梢发绀或氧饱和度<85%），CAD、糖尿病、高血压、高脂血症。房性、室性、附属通路导致的心律失常也都进行记录。Holter、心电图、EPS、基础心电图参数、EA严重程度（基于隔瓣的下移程度）、右室的大小和功能、TR、MR返流程度、PS的严重程度、心内分流包括ASD、PFO、VSD。通过biplane Simpson method测量LVEF。术前和最末次随访的血色素水平也进行记录。收集患者的手术信息包括：术式（成形或置换）、迷宫手术（右房或双房）、心房折叠、心房减容、心内分流修补、术前室性心律失常事件或传导通路异常需要植入PPM者（住院手术前）。对于植入ICD的患者，无论是术前或是术后随访，植入指征（一级或二级预防）和除颤都记录在案。SD定义为：被目击的死亡、持续超过30s的VT/VF、自动出院、ICD的失效、未目击的死亡但原因定义为SD。
结 果
队列包括968名患者，平均随访时间是13.2年，第一次随访的平均年龄是25.3，41.5%是男性，265名患者（27.4%）进行手术干预，7名进行介入肺动脉瓣膜干预、10名接受ASD/PFO介入手术。17.1%有晕厥史，22.3%有心衰史，18.6%（178）有附属传导通路，29.9%（285）有房性心律失常，6.1%（59名）有术前心律失常事件，其中七名发生SD。7名有ICD植入史，29名PPM植入史。需要尸检的疾病和传统心血管不良因素并不常见。772名患者有严重的三尖瓣下移畸形，791名存在严重TR、649名有严重RV扩大和中度以上的右室功能不全，580名有心内分流，其中580名为ASD，180为PFO，58名为VSD。67名患者有PS，29名有左室致密化不全，31名有至少中度以上的MR，平均LVEF为58.3%。
TableS1未手术干预患者和未进行手术干预患者详细的超声参数比较。手术患者显然有更高的发绀率、既往心血管手术史、严重的三尖瓣下移畸形、和严重的右室功能不全。
Cox多因素回归分析得出晕厥、心衰、术前血色素>15g/dl、CAD、房性心律失常、VT史、ICD植入和SD的风险增加有关。此外，平均QRS间期和SD显著相关，PS、MR和SD风险也存在正相关。
EA患者猝死发生率
图表描述了队列的SD发病率（95%可信区间）。10年20年50年70年SD风险分别为0.8%、1.9%、8.3%、14.6%，SD发病率明显较未患EA患者高。
讨 论
Ebstein是少见的CHD，对SD的评估一直因为样本量较少被局限。这是迄今为止最大数目的队列研究，其中有几个显而易见的重要发现。1：EA患者存在明确的SD风险。2：关键的SD风险临床变量包括心衰、术前VT事件、PS。3：SD可能在术后短期出现，但其影响可能持续到多年以后。4：双房迷宫手术可能增加SD的风险。
在CHD患者队列中SD的发生率<0.1%/year，但是在TOF和ccTGA患者中恶性心律失常事件越来越常见。在此次研究中，EA患者70年出现SD的风险约15%，几乎是线性增长，每年上升约0.2%/年，和TOF患者水平类似，显然是较为患EA的患者高。有趣的是，这一结果和一项对52个EA术后病人的心律失常随访研究结果相反，后者的心律失常发生在术后33个月。
术前心衰和VT事件于SD的风险显著增加密切相关，关键核心在于是否仅仅因为病情更重而导致SD概率增加。病情更重的患者死亡率更重仿佛是情理之中，但其他先心病的患者并非如此简单，往往是因为合并了其他的心源性猝死原因。折返性室性心律失常或急性心动过缓事件通常和手术瘢痕有关，可发生在心室功能良好的年轻患者。
探索性和多因素分析提示EA患者的SD事件和临床或实验室指标有密切相关。即使在年轻患者中很少出现CAD，它仍然是远期出现SD事件的重要预测因素。作为SD事件的重要影响因素，成人和儿童在治疗上有所不同。房性心律失常也是和SD也有着密切的关系，这一点值得深入研究。EA患者少有合并PS，可能导致右室压力和负荷增加。此外，一篇欧洲引导的多中心的研究表明EA患者合并肺动脉瓣畸形有增加远期死亡率的风险。PS合并右室功能不全也会致心律失常，对心室耐受和复极有深远影响。PS手术干预后导致的右室纤维化和传导阻滞不仅能影响心脏复极的同步性，同时也会因为瘢痕对传导和复极速度的影响导致远期出现SD的风险增加。血红蛋白水平的增高也被认为和EA患者进行TV干预术后死亡率升高有关。即使该机制尚未明确，这些病人可能有严重的发绀合并右心功能不全、右房压力升高、肺灌注不足。
QRS间期>180ms和严重的TR及右室扩大一样，都被认为是TOF患者出现SD的风险因素。有趣的是，即使右室功能不全是SD的独立危险因素，在该队列中，TR程度与右室扩大程度无明显证据支持是SD的危险因素。右心室不像左心室有较规则的结构和形状，考虑到它的新月形和受到室间隔活动影响较大，结构和功能评估受到技术的限制难以评估准确。常规心脏彩超评估右心室可能存在缺陷，导致预测SD时也受到影响。先进的影像技术如三维心脏彩超和心脏核磁共振可能能更可靠的评估右心结构和功能。因此用新技术研究右室功能和SD风险之间的关系是有意义的。
即使手术修复复杂的先天性心脏畸形通常是为了恢复血流动力学稳定和改善症状，但还是有造成心律失常的潜在风险存在。因此导致的术后SD事件也应当被重视，特别是当患者合并上述危险因素时。该项研究中，术后1年出现SD事件的风险为2%，即使术后一年后的SD事件风险有所缩减，但在接下来的几十年SD的风险基本维持稳定，因此建议术后的病人应坚持长期规则的心电检查。
大部分在我中心进行TV干预手术的患者也分流关闭和心律失常消融等同期心内手术。尚未指出这些手术有增加SD事件的风险，但有趣的是，双房迷宫手术术后的患者往往比右房迷宫的患者更易出现SD事件。病人进行双房迷宫术后有着更高房性心律失常和心血管合并症的可能。此外，越激进的消融入路往往意味着更高发生率的起搏器植入可能，提示该亚组发生心律失常可能与窦房结或房室结功能衰竭有关。
整个队列中共24名患者因恶性心律失常需ICD植入进行一级预防，其中50%的患者ICD有发挥作用。另一方面，其余一级预防的患者没有出现恰当电击的案例。这显示了准确预测EA患者在原发SD事件方面的局限性，因为EA患者植入ICD尚无明确的指南，该研究收集的数据可能有效的指导前瞻性研究，阐明EA患者植入ICD的用处和结局。
局限性
不是所有的SD事件都是心律失常性死亡，这是SD事件的研究的局限之处。但是在获得家属同意下都取得了这些病人的尸检结果，此外，一些数据已经遗失，从现有记录中无法获得，这些遗失的数据可能会对影响研究的准确性和精准性。心肺试验和BNP未记录，缺少SD与这些数据的关系。这篇研究室回顾性非随机性研究，因此存在被其他临床变量影响的情况，同时存在一个可能导致偏见的因素，因为大部分减重的患者被转运到第四中心，因此这个中心的SD发病率会较整个EA患者群体高。于此相关的是该队列的大部分患者都进行了手术干预，手术患者和非手术患者数量差异，以及疾病严重程度和合并症的内在差异，使得在统计学上比较他们之间的结果是不可行的。最后，患者管理、评估和外科技术方面在40年的研究进程发生了实质性改变。因此，已识别的风险因素对SD风险的影响可能会随着时间的推移而改变。
尽管存在上述局限，但本研究是迄今为止对EA患者进行的最大规模的SD调查，所显示的数据可能对减少SD对这些个体的影响至关重要。
结 论
EA患者终身都面临着SD事件的风险，和其他复杂先天性心脏病一样还面临着心室功能不全的风险，关键的临床参数包括肺动脉狭窄，心衰、术前晕厥或VT事件都是发生远期SD事件的重要影响因素，研究认为室性心律失常是最常见的触发因素，这些发现可以指导EA患者的管理，探索SD事件的危险因素，帮助指导哪些患者应该植入ICD进行一级预防。
