摘 要
目的：
在一项全国性研究中，评估新型口服抗凝剂（novel oral anticoagulants, NOACs）和维生素K拮抗剂（Vitamin K antagonists, VKAs）在成人先心患者（ACHD）中的使用情况和结局。
方法和结果：
数据来源于德国最大的一家健康保险公司，所有使用VKAs和NOACs治疗的ACHD患者都经过识别且评估了处方模式的变化。此外也研究了抗凝方案和包括死亡等并发症之间的关系。2005至2018年间，使用口服抗凝剂ACHD患者从6.3%上升到12.4%。自从NOACs适于使用以来其应用不断增加，2018年占ACHD患者处方抗凝剂的45%。ACHD患者治疗后一年使用NOACs比VKAs有更高的血栓栓塞发生率（3.8% vs. 2.8%,p＜0.05）、主要不良心血管事件（Major adverse cardiovascular events,MACE）（7.8% vs. 6.0%,p＜0.05）、出血率(11.7% vs. 9.0,p＜0.05)、全因死亡率(4.0% vs. 2.8%,p＜0.05)。在综合调整患者特征后，NOACs仍与MACE发生风险（HR1.22；95%CI 1.09-1.36,p＜0.001）和全因死亡率增加有关（HR 1.43; 95%CI 1.24-1.65,p＜0.001），在长期随访中也与出血风险增加有关（HR 1.16; 95%CI 1.04-1.29;p=0.007）。
结论：
尽管缺乏在ACHD患者中的前瞻性研究，NOACs正逐渐取代VKAs，如今已占抗凝处方近一半。特别是在这项全国性分析中NOACs与MACE过度的长期风险和死亡率有关，强调了在提供ACHD患者中使用的可靠证据之前需要进行前瞻性的研究。
关键词
成人先心、抗凝、新型口服抗凝药、死亡率、血栓栓塞
正文图表
（A）随着时间推移，ACHD患者使用（新型）口服抗凝药的比例增加。这幅图展示了2005至2018年间包含521493患者-年的总队列共44097名ACHD患者其VKAs和NOACs的年度处方。口服抗凝的ACHD患者比例从2005年的6.3%增加至2018年的12.8%。VKAs虽然有所增加但逐渐被NOACs所取代，2018年NOACs已占所有口服抗凝药的45%。条形图各条上的数字表示在相应的年份中口服抗凝药的ACHD患者所占比例，白色数字表示接受NOACs的抗凝患者所占比例
（B）调整多变量时间依赖Cox回归分析的结果。此图表示在全因死亡率、主要不良心血管事件、出血方面VKAs优于NOACs，但在血栓栓塞事件上两者无统计学差异
译者注：NOACs包括Dabigatran达比加群、Edoxaban依度沙班、Rivaroxaban利伐沙班、Apixaban阿哌沙班
表1：ACHD患者使用口服抗凝剂的特征
表2：采用指数抗凝法观察ACHD患者抗凝效果
图1：ACHD患者使用VKAs或NOACs的调整后结局。时间依赖Cox回归分析的结果显示两种抗凝药和研究终点之间的关系。VKAs组和NOACs组中位随访时间分别为90和39个月。此分析主要基于6504名口服抗凝药物的ACHD患者。将出血、大出血、颅内出血、血栓栓塞、主要血栓栓塞事件、死亡作为参考，给出了95%CI的病因特殊危险比。
表3：:倾向性评分匹配分析比较NOACs和VKAs治疗对ACHD长期终点的影响
讨 论
现在这个时代，约10%的ACHD患者需要口服抗凝剂且有上升趋势。我们的全国性分析显示尽管缺乏前瞻性研究，ACHD患者中NOACs逐渐替代VKAs作为首选抗凝药。实际上，此队列中2018年NOACs的使用已占到所有抗凝药的45%。在ACHD队列中这种观察到的处方模式是在缺乏可靠证据的背景下发生的。尽管如此，考虑到在获得性心脏病中NOACs相较于VKAs的有效性和安全性的证据，这种趋势并非完全出乎意料。此外，药物类型也常与患者便利性有关，NOACs不需要定期的实验室监测凝血指标。这可能一方面提高了患者NOACs治疗依从性，但是另一方面可能降低了患者门诊咨询对预后有益影响的频率。
在调整了患者个体风险预测后，NOAC组总出血风险轻微增加，两组大出血和血栓栓塞事件的风险相似。然而，NOAC组和VKAs组相比其MACE（急性心梗、缺血性卒中、室扑/颤、复苏、死亡）和全因死亡率显著增加，危险比分别为1.2和1.4，反映了临床相关的风险。然而，考虑到NOACs与VKAs相比使用方便且不需要定期抗凝检查，我们同意个别患者和医师可能会接收潜在的更高的不良事件风险。
以往的注册研究以及单个三级中心经验对于ACHD人群中NOACs和VKAs比较显示有相似的疗效和风险预测。然而，这些数据基于小样本（＜800患者）且可能由于设计存在选择偏倚。已发表研究中ACHD患者也主要来自于有经验的三级ACHD中心，然而大部分病人主要以社区为基础。有人提出德国1/3ACHD患者只有全科医生，其余的许多患者仅接受当地普通的心脏病护理。这可能部分解释了观察到的差异。相反，我们研究包括了全德国接受口服抗凝治疗的BARMER医疗保险的患者而不考虑开处方的医生。
分层分析和探索性调整后的亚组分析表明我们研究中接受NOAC治疗的各种ACHD患者其不良结局和死亡风险都增加。这也适用于单纯心脏缺陷的患者。在国际NOTE注册的NOAC治疗的ACHD患者中，85%有中重度复杂缺损，而在我们研究中约30%。因此，这表明NOACs更大量用于单纯缺陷的ACHD患者，这些患者与三级中心没有适当的联系，这或许增加了我们分析中观察到的并发症的发生率。这一观点得到这一观察的支持：在我们的NOAC组中，有复杂缺陷的年轻ACHD患者代表性相对较低。目前的研究并不是为了代替ACHD患者的NOAC随机对照试验，强调的是在这种背景下迫切需要具体的、有力的证据。我们也不可得出NOACs不能用于ACHD患者的结论，然而，就这种治疗方式相关的死亡或副反应有明确的潜在风险增加而言，我们建议在进一步的前瞻性证据出来之前，这些疗法应该仅限于有经验的先天性心脏病专家或ACHD中心。这是因为简单解剖学分类不能完全涵盖许多ACHD患者的风险概况以及进一步评估并发症和生理异常。例如按最近的生理学阶段分类，可能需要综合评估风险。这需要适当的训练和经验。此外，即使没有强制要求定期监测抗凝水平，患者依从性对于NOACs和VKAs一样重要。虽然推测患者依从性不足加上神经发育障碍、学习困难、较低的社会经济地位、多种药物治疗和心脏不耐受可能会导致抗凝或NOAC过度治疗水平的差距。在这样面临挑战的ACHD亚群中，定期实验室监测和同时联系卫生保健专业人员的需求可能会增加治疗的依从性及减少并发症发生率。将不需要实验室监测作为开NOACs而不是VKAs的理由是不合适的。相反，正如Mongeon等人强调说，启动NOAC疗法应该是一个标准化的过程，需要仔细的收集各种临床信息以评估抗凝资格，如了解潜在的先天性心脏病，相关的心脏或心脏外的并发症，评估可能的出血风险，实验室基线和诊断性调查，患者教育以及加强适当的依从性。已经强调面对凝血途径的强烈激活，NOACs的抗凝能力有限，这可能会导致特别高血栓前风险的ACHD患者的血栓形成。因此，特别是在NOAC人群中需要进一步的研究调查更密切监测的潜在益处，并确定可以从这种干预中受益的特定ACHD亚群。
