摘 要
目的：
怀孕可能会增强Fontan循环固有的高凝状态，从而放大不良事件。本研究旨在评估Fontan循环妊娠妇女的血栓形成和出血风险。
方法：
我们在13个国际中心进行了一项回顾性观察性队列研究，记录了血栓形成和出血事件、抗血栓治疗和孕前血栓形成风险因素方面的数据。
结果：
我们分析了84名Fontan循环的妇女，她们经历了108次妊娠，平均妊娠33±5周。怀孕期间最常见的抗血栓治疗是阿司匹林(ASA，47例(43.5%)。32例妊娠患者(30%)使用肝素(普通肝素(UFH)或低分子量肝素(LMWH))，10例妊娠患者(9%)使用维生素K拮抗剂(VKA)。3例妊娠患者合并血栓事件(2.8%)。38例妊娠患者(35%)合并出血，其中5例(13%)为重度。大多数出血是产科出血，发生在产前(45%)和产后(42%)。使用治疗性肝素(OR 15.6, 95% CI 1.88 – 129, p=0.006)、VKA(OR 11.7, 95% CI 1.06 – 130, p=0.032)或抗凝药物的任何组合(OR 13.0, 95% CI 1.13 – 150, p=0.032)与出血事件显著相关，而使用阿司匹林(OR 5.41, 95% CI 0.73 – 40.4, p=0.067)和预防性肝素(OR 4.68, 95% CI 0.488 – 44.9, p=0.096)则与出血事件的发生无关。
结论：
目前的抗血栓策略似乎能有效降低Fontan循环妊娠妇女的血栓形成风险。然而，出血风险较高(> 30%)，其中13%危及生命。在建立Fontan循环的孕妇中实现止血平衡具有挑战性，因此有必要进行个体化的风险调整咨询和治疗方法，并在妊娠期间进行监测。
正文图表
表1，NIH/NCI不良事件(CTCAE)严重程度分级通用标准
表2，分娩和胎儿结局
表3，孕前基线资料
表4，基于风险因素聚类的抗血栓形成策略
表5，妊娠期出血事件的特点（APH：产前出血；PPH：产后出血）
表6，出现血栓并发症患者（AC，抗凝；ASA，乙酰水杨酸(阿司匹林)；AV，房室；CS，剖腹产；CV，心血管；ICU，重症监护室；IV UFH，静脉注射普通肝素；LMWH，低分子量肝素；LV，左心室；PPROM，早产胎膜早破；TM，三个月；VTE，静脉血栓栓塞）
图1，抗凝策略和妊娠期出血事件（Combo，抗凝/抗血小板药物的组合；LMWH，低分子量肝素；UFH，普通肝素；VKA，维生素K拮抗剂）
图2，通过多变量logistic回归选择与出血事件相关的因素（Combo，抗凝/抗血小板药物的组合；LMWH，低分子量肝素；UFH，普通肝素；VKA，维生素K拮抗剂）
讨 论
到目前为止，这是唯一一项针对Fontan循环孕妇的出血和血栓形成结局及风险因素的研究，反映了13个国际三级转诊中心的结果。本研究的关键发现是，Fontan循环的女性存在高出血风险(35%)，这种风险与使用治疗性抗凝药物而非阿司匹林相关。就出血风险而言，阿司匹林和预防性低分子肝素似乎更安全。尽管该队列中采用了不同的治疗方法，但该人群中血栓形成率(2.8%)并不比非妊娠期报告的高。然而，其显著高于一般妊娠人群中报告的血栓形成率(0.5-2/1000例妊娠)。
在28例(25.9%)妊娠患者中，我们在妊娠前观察到至少两种血栓形成风险因素，表明这些妇女具有较高的血栓形成风险。有趣的是，我们无法证明这些患者在怀孕前或怀孕期间服用抗凝药物的统计学倾向大于服用抗凝药物的统计学倾向。1例血栓形成患者有1个风险因素，另2例有2个血栓形成风险因素。每个患者的血栓形成事件发生在停止抗凝治疗期间。AP Fontan循环女性患者中未发生血栓形成事件，尽管了解到使用这种手术变体血栓形成风险似乎更高。非妊娠期间，Fontan患者的血栓栓塞率在4%至33%之间，取决于多种临床因素。在2018年关于妊娠期VTE的最新资料中，美国血液学协会建议，个体血栓形成风险为2%的患者在妊娠期间不需要抗血栓治疗。然而，本文件未对先天性心脏病患者进行具体评估或提出建议。
我们观察到的血栓形成率> 2%，表明可能需要在妊娠期间进行抗血栓治疗。根据已发表文献中的已知风险因素，在发生血栓性事件的三名女性中有两名的血栓形成风险升高。在本研究中，很难明确评估抗凝治疗对高危女性的真正影响。尽管女性属于血栓形成的高风险类别，但她们接受抗凝治疗和抗血小板治疗的可能性相当。然而，鉴于其他26名风险较高的女性中没有血栓形成，推测抗凝治疗可能起到了有益的作用。作者认为，目前具备抗凝适应症的患者在妊娠期间应继续服用抗凝药物。在血栓形成高危人群中，治疗性抗凝药物使用似乎是一种有效策略。虽然大多数出血为轻微出血，但其中13%为严重出血，这强调了对需要使用治疗性抗凝药物的患者进行仔细风险评估、管理和监测的重要性。有必要采用新方法来确定真正具有较高血栓形成风险的患者。
阿司匹林单药治疗抑制血小板是妊娠期最常用的抗血栓策略。阿司匹林的使用在整个妊娠期间减少。这似乎与随着妊娠进展低分子量肝素/普通肝素的使用量增加相对应。低分子量肝素是最常用的抗凝药物。当记录肝素给药时，在预防和治疗策略之间几乎均等分配。
该队列中超过三分之一的患者发生出血并发症。与单独抗血小板治疗或不治疗相比，该发生率与治疗性抗凝药物的使用有很强的独立相关性，更可能发生在妊娠晚期或产后即刻。推测与分娩过程有关。这些时期也是最容易发生血栓形成的时期。我们未收集常规子宫收缩药物使用的数据，因此无法确定产后出血是否受分娩时子宫收缩药物使用不足的影响。观察到的出血频率与之前报告的怀孕Fontan患者的出血率一致，且仍然高于其他在妊娠期间接受抗凝药物治疗的患者组。
观察到的产前出血(APH)率高得惊人，占出血事件的44.7%，或妊娠的15.7%。一般人群中报告的APH率为3.5%，主要原因是胎盘早剥或前置胎盘，因此该发现值得关注。阿司匹林似乎不会增加一般人群的产前出血。在接受治疗性抗凝药物的患者中，APH率很低，主要报告在接受机械瓣膜治疗的女性患者中。利用APH数据进行的最大规模的队列研究发现，17%的女性经历过APH。这与我们报告的发生率相似，提示我们观察到的APH可能仅仅是由于抗凝。然而，不能排除其他原因，如胎盘异常、内源性出血倾向和/或静脉压升高。
14.8%的妊娠发生产后出血(占所有出血事件的42.1%)。服用抗凝药物的非先天性心脏病患者的产后出血率高于未服用抗凝药物的患者。对于接受治疗性低分子量肝素治疗的患者，阴道分娩的产后出血率报告为30%(非抗凝组为18%)，剖腹产为12%(非抗凝组为4%)。已证实的产后出血率略低于先前报告的怀孕Fontan患者的产后出血率，与接受抗凝药物治疗的非Fontan患者的产后出血率相似。
结 论
我们报告了妊娠和分娩的Fontan循环患者中抗凝药物治疗策略的最大规模回顾性分析的结果。在一个采用多种抗凝药物治疗方案的队列中，我们观察到血栓形成和出血风险较高。我们的数据强调，在低风险女性中，阿司匹林单药治疗或预防性给药低分子量肝素对于将血栓形成和出血风险降至最低是合理的。然而，抗凝药物治疗(在高危女性中是必要的)仍然具有挑战性，因为其伴有出血风险，最高可威胁13%的生命。孕前评估和咨询中应重视血栓形成和预期出血风险的仔细风险分层，并在妊娠期间定期重复进行，因为风险可能会发生变化。在多学科团队的背景下，在分娩前后仔细规划抗血栓形成策略尤为重要，具有血栓形成专业知识的血液病学家的加入可能有所帮助。此外，需要评估可能有助于风险预测的止血生物标志物。已在Fontan循环受试者的非妊娠状态下鉴定出多种此类生物标志物，但其在指导妊娠期管理方面的效用需要进一步评估。
