Ran Chu, et al. Predicting the Risk of Adverse Events in Pregnant Women With Congenital Heart Disease. Journal of the American Heart Association2020
摘 要
背景：
患有先天性心脏病 (CHD)的女性被认为具有高风险发生不良事件。因此，我们旨在建立2个适用于母亲及其后代的预测模型，可以预测CHD孕妇发生不良事件的风险。
方法和结果：
共纳入318例CHD孕妇。将213名妇女分为开发队列，将105名妇女分为验证队列。预测因子选择采用最小绝对收缩和选择算子(LASSO)。验证后，采用多元Logistic回归分析建立模型。采用机器学习算法(支持向量机、随机森林、AdaBoost、决策树、k-最近邻、朴素贝叶斯和多层感知机)进一步验证模型的预测能力。41名 (12.9%)女性发生了不良孕妇事件，93名 (29.2%)新生儿发生了不良新生儿事件。母体模型中发现了七个高风险因素，包括NYHA分级、艾森曼格综合征、肺动脉高压、左心室射血分数、窦性心动过速、动脉血氧饱和度和妊娠期。基于机器学习的算法显示，母体模型在开发队列中的准确度为0.76-0.86 (AUC =0.74±0.87)，在验证队列中为0.72-0.86 (AUC =0.68±0.80)。在新生儿模型中发现了三个高危因素，包括艾森曼格综合征、先兆子痫和动脉血氧饱和度。基于机器学习的算法显示，新生儿模型在开发队列中的准确率为0.75-0.80 (AUC=0.71±0.77)，在验证队列中为0.72-0.79 (AUC =0.69±0.76)。
结论：
建立了两种母体和新生儿不良事件的产前风险评估模型，有助于临床医生对CHD孕妇进行精确的管理和治疗。
临床观点
这项通过对318名妊娠28周后分娩的CHD孕妇的队列研究发现，12.9%的女性发生了不良孕妇事件，29.2%的新生儿发生了不良新生儿事件。本研究为不良母体和新生儿事件构建的模型在开发和验证队列中均获得了良好的预测准确性。
临床意义是什么？
我们建立了首个针对妊娠晚期CHD孕妇的产前风险评估模型。更重要的是，我们研究中的模型特别适用于发展中国家的临床使用，这些国家的孕前咨询和妊娠监测系统存在缺陷。这些模型也可用于设计和制定CHD孕妇的最佳治疗策略。
讨 论
本研究建立了两种产前评估模型来预测母亲和其后代的不良事件，这两种模型适用于产前咨询和妊娠监测系统不足的发展中国家的临床应用。所开发的列线图列表使该模型可以方便地用于临床实践。基于机器学习的算法实现了较高的预测精度，这表明这些机器学习算法的有效性以及高风险预测因子与不良母体和新生儿事件之间的强关联。
理想情况下，CHD妇女应在青春期寻求妊娠咨询。所提供的建议通常包括怀孕计划的重要性、有效的避孕选择以及怀孕对产妇心脏病的影响。然而，在发展中国家，由于缺乏完整的健康监测系统，许多患者无法获得孕前评估。例如，在我们的研究中，216名(68%)患者首次来我院分娩，114名(36%)患者直到分娩时才知道自己有CHD临床病史。对于心功能不良且首次就诊的患者，分娩前的紧急评估对于医生和患者来说都是至关重要的。
常用三种流行的风险评估标准，包括Zwangerschap bij Aangeboren HARtAfwijkingen I，Cardiac Disease in Pregnancy，World Health Organization classification systems。在Balci等人的一项前瞻性研究中，评估了203例CHD妇女的心血管事件时，Cardiac Disease in Pregnancy风险评分的AUC为0.57 (95% CI，0.43±0.70)，Zwangerschap的AUC为0.71 (95% CI，0.59±0.83)，World Health Organization classification systems是孕妇心血管事件的最佳风险评估模型 (AUC =0.7795% CI，0.67±0.87)；就预测后代中的不良事件而言，模型之间没有功能分化。充分、准确的产前母婴风险预测对妊娠合并CHD的咨询和管理至关重要。
本文提出的模型具有较高的预测精度。因此，这两个模型可以帮助心脏病专家和产科医生识别CHD的高危妊娠患者。在我们的研究中，12.9%的妊娠中观察到不良孕妇事件。国际上对事件率的研究范围从4.0%到23.5%。国际上对于不良事件发生率的研究从4.0%-23.5%不等。心力衰竭和心律失常需要治疗，这是2种最常见的不良心脏并发症，与以往研究的结果一致。在本研究中，患有CHD的妇女在分娩期间死亡的风险明显较高(n=13；4.1%)，这一比例高于其他作者的报道，主要是因为缺乏孕期的产前评估和密切监测，特别是对艾森曼格综合征 (ES)患者。Engelfriet等人发现，20%的CHD患者在5年的随访期内死亡，而ES患者发生重大出血事件和相关右心室功能障碍的频率更高。欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会确认，妊娠与肺动脉高压患者的较高死亡率相关，患者应随时了解与妊娠相关的高风险，并应讨论终止妊娠。
在我们的研究中，新生儿不良事件发生率为29.2%，这与之前报告的发生率为7.4%-37.3%的研究一致。由于中国医学进步的局限性，未满28周的胎儿存活率远低于发达国家。此外，由于财政负担，许多家庭负担不起新生儿重症监护室的治疗费用，进一步增加了新生儿死亡率。
在我们的研究中，NYHA功能III/IV级是CHD患者孕妇不良事件的独立预测因子。在一项对1302例CHD患者完成妊娠(>20周)的回顾性研究中，Drenthen等人提出将NYHA功能分级作为孕妇心脏并发症的独立高风险预测因子。此外，Cardiac Disease in Pregnancy和Zwangerschap bij Aangeboren HARtAfwijkingen I孕妇心血管和后代风险评分也选择了NYHA III/IV级作为CHD孕妇的预测因子。肺动脉高压的存在会增加CHD患者的发病率，并且在CHD的情况下肺动脉高压的谱端为ES。在我们的研究中，共有13例患者死亡，其中12例合并ES。同时，ES也是新生儿不良事件的高风险因素。左心室射血分数和SaO2是CHD患者的独立预测因子，与以往研究的结果一致。因此，CHD患者的心功能和血氧饱和度是孕妇及其后代不良事件的重要预测因子。本研究结果显示，先兆子痫与新生儿不良事件显著相关，CHD患者需重视妊娠并发症的检测与治疗，减少孕期新生儿不良事件的发生。
医学研究领域通常使用Logistic回归模型，因此我们选择此方法来构建预测模型并建立列线图列表，以便于临床医生使用。机器学习已经成为一种有效的计算机算法，用于识别具有许多变量的大数据集的模式，并促进数据驱动的预测或分类建模。在本研究中，机器学习算法用于进一步训练模型，并验证两个模型中的高风险因素。机器学习算法在开发队列和验证队列中均获得了相似的预测结果。采用机器学习方法分析临床数据对于评估复杂的医疗保健数据具有相当大的优势。
本研究的优势在于：一是建立了首例孕晚期CHD孕妇产前风险评估模型；第二，2种产前评估模型具有良好的准确性，可有效应用于CHD患者妊娠晚期不良事件的评估，特别是在缺乏完善的孕前咨询和妊娠监测系统的发展中国家；第三，在临床实践中应用预测模型可以明显改善CHD孕妇母婴预后不良的状况。
本研究有一些局限性，其中之一可能是由于开发队列中样本量小而导致的潜在偏倚。经验法则是，对于Logistic回归建模，每个变量的事件数应至少达到10，以确保较小的预期相对偏差。然而，Vittinghoff和McCulloch发现，在进行混杂因素调整时，每个变量的事件数要求可放宽至5-9。在我们的研究中，每个变量的事件数在母体模型开发队列中为5.9，在新生儿模型开发队列中为31。本研究的样本量符合要求。此外，由于回顾性研究的性质不可避免会缺乏部分既往病史数据，如心脏手术史细节和妊娠期用药。增加开发队列中患者的样本量以及进行前瞻性验证，可以弥补上述研究的局限性。
