Eva van den Bosch, et al. Associations Between Blood Biomarkers, Cardiac Function, and Adv. Journal of the American Heart Association 2021
表1、达到研究终点和保持无事件的患者的基线特征
表2、最新随访时的临床状态
表3、生物标志物和总体事件的Cox回归分析
表4、生物标志物和严重事件的Cox回归分析
表5、校正年龄和性别后，研究参数与生物标志物水平之间的相关性
图1、DLK-1、GDF-15和vWF的最低与最高四分位数严重无事件生存率的Kaplan-Meier曲线。
在这项针对接受Fontan手术的年轻患者的探索性、前瞻性、多中心研究中，我们证明了一些血液生物标志物和心室功能储备与6年随访期间的临床状况和事件之间的关联。我们观察到NT-proBNP、vWF、DLK-1、ST2和GDF-15与随访期间的临床事件相关。FABP-4和IGFBP-7等其他生物标志物似乎与心功能参数相关。尽管观察到的关系类似于先前研究(主要是获得性心脏病)的发现，并且可以从病理学角度理解(我们将在后面讨论)，但考虑到我们研究的探索性质和研究的生物标志物范围广泛，我们仍将这些视为假设生成。 接受Fontan手术的患者晚期死亡、心律失常和再次介入的风险较高。即使在我们年轻(中位年龄为13.2岁)的患者队列中，27%的患者在中期随访期间发生了事件，9.8%的患者发生了严重事件。这些观察结果提供了迄今为止几乎无法获得的关于该年龄组中采用当代策略进行Fontan手术后的事件水平的信息，并指出即使在经历了Fontan手术的相对年轻的患者中风险分层的重要性。 评估血液生物标志物水平可能是监测临床状况的一种相对简单且无害的方法。由于与包括成人CHD在内的成人心力衰竭相比，儿童CHD患者的心/循环衰竭相关通路可能存在差异，因此评估年轻患者的标志物非常重要。因此，我们的研究探索了在一个接受Fontan手术的年轻队列中维持心脏功能和中长期结果所涉及的生物学途径。 Fontan衰竭通常分为心室衰竭、全身静脉衰竭和肺血管衰竭。最有可能参与CHD心力衰竭发生的常见通路涉及心肌肥大、炎症、纤维化、重塑、血管化、心脏代谢和修复。我们发现，与临床结局不佳风险增加相关的生物标志物与心室衰竭和纤维化(NT-proBNP，GDF-15，DLK-1)或潜在内皮功能衰竭(vWF)相关。在这种情况下，一个可能非常有趣的发现是IGFBP-7，因为该因子与斑马鱼和小鼠的心脏再生有关。随后，我们在研究中讨论了这些血液生物标志物的生物学作用及其与临床结果的相关性。 n-末端前B型利钠肽 NT-proBNP主要由心室分泌，作为对心肌应激和心室容量及压力超负荷增加的反应。它是获得性心力衰竭和成人先心病患者的一种众所周知的生物标志物；NT-proBNP水平升高与死亡率和不良事件相关。在接受Fontan手术的无症状患者中，NT-proBNP水平通常在正常范围内，但NT-proBNP水平升高与手术方法陈旧和心室功能受损有关。尽管已观察到NT-pro(BNP)水平升高与不良结局之间的关联，但在最近的Fontan手术患者随访国际指南中并未特别提及(NT-pro)BNP监测。我们的结果强调了NT-proBNP在接受Fontan手术的年轻患者常规随访中的潜在价值。 血管性血友病因子 vWF主要在内皮细胞中产生。近年来，它已成为炎症介质。vWF水平与心肌梗死、脑卒中和冠状动脉疾病的风险增加有关。在先心病患者中，尤其是在接受了Fontan手术的患者中，vWF升高和血栓形成风险升高的作用已经很明显。除血栓形成和止血外，vWF还与先心病的不良事件相关。我们注意到，较高的vWF水平与较差的严重事件无生存率相关。我们的患者中无血栓栓塞事件。 蛋白δ同源物1 DLK 1是表皮生长因子样家族的成员。DLK 1在血管生成、肌肉分化和纤维化中起作用。DLK 1敲除小鼠显示胶原沉积增加、左心室扩张和心肌收缩力降低。与健康组织相比，人缺血心肌组织中DLK 1 mRNA表达下调。在我们的研究中，接受Fontan手术的DLK 1水平较高的患者无严重事件生存率更高。此外，在多巴酚丁胺负荷CMR期间，较高的DLK 1水平与较高的功能储备相关。我们最近表明，在接受Fontan手术的年轻患者中，较高的功能储备与较好的无事件生存率相关，在这些年轻患者中，其他已知的预测因子无法区分事件。结合现有文献，我们的发现表明DLK 1在维持心脏功能中的潜在作用。 ST2 ST2是白细胞介素1受体家族的成员，可以以可溶性和跨膜形式表达(ST2配体)。ST2对心肌应激反应上调，是心肌炎症、重塑、纤维化和凋亡的标志物。在获得性心力衰竭中，较高的ST2水平与不良结局相关。在以双心室循环为主的大量成人CHD患者队列(n=602和n=169)中，复杂CHD患者的可溶性ST2水平较高，可预测随访期间的所有病因死亡率和事件。同样，在患有多种类型CHD的儿童中，术前和术后ST2水平升高与30天再入院率和死亡率相关。在另一个包括一系列缺陷的小儿CHD队列(n=36)中，观察到可溶性ST2水平与左心室EF呈负相关。在我们的队列中，基线时较高的ST2水平与随访期间的严重事件相关。表明ST2可能在接受Fontan手术的年轻患者的临床随访中发挥作用。 生长分化因子-15 GDF 15是TGFβ(转化生长因子β)家族的成员，在缺血、氧化应激或再灌注期间，其在心脏中表达。GDF 15还参与多种癌症和糖尿病，并可能抑制身体生长。在患有CHD的成人中，较高的GDF 15水平与较差的功能状态、心功能不全、较低的最大VO2、较高的肺动脉压和不良结局相关。一项针对接受Fontan手术的年轻(15.0岁)患者的小型(n=38)研究观察到，与保留收缩功能的患者相比，超声心动图EF<50%的患者GDF 15水平显著升高。在我们的队列中，较高的GDF 15水平与接受Fontan手术的严重事件无生存率降低有关，与最大VO2无关。然而，与成人CHD患者相比，儿童CHD患者的最大VO2值通常得到更好的保留。 胰岛素样生长因子结合蛋白-7 IGFBPs是一个控制和调节IGF活性的蛋白质家族，对生长激素有间接作用。IGFBP 7在内皮细胞中高度表达，并与胶原沉积有关。有趣的是，IGFBP 7与梗死后心肌修复有关。在小鼠和斑马鱼心脏再生中，梗死边缘区心肌细胞似乎最容易分裂。IGFBP7在损伤小鼠和斑马鱼心脏的这一边缘区上调，提示其在心脏再生中的作用。IGFBP 7已被确定为预测获得性心力衰竭患者不良结局的潜在生物标志物，并且与左心室舒张功能障碍和较低的VO2 max相关。在CHD患者中，主要未探索IGFPBs在心脏功能或预后中的作用，但已将其与一般生长、发育不良和营养状况联系起来。据我们所知，我们的研究是首例针对接受Fontan手术的先心病患者的研究，观察到IGFBP 7水平与心脏功能和VO2 max之间的相关性。 脂肪酸结合蛋白4 FABP 4在脂肪细胞中高度表达，FABP 4水平升高与肥胖、女性、糖尿病和全身性高血压有关。FABP 4在巨噬细胞中有一定的表达。据认为，在巨噬细胞中，FABP 4增加泡沫细胞的形成并诱导炎性反应。FABP 4水平与左心室肥厚及收缩和舒张功能障碍有关。在慢性心力衰竭患者中，较高的FABP 4水平与随访期间的不良结局独立相关。对于先心病患者，人们对FABP 4号知之甚少。尽管在我们的研究中，较高的FABP 4水平与事件无关，但较高的FABP 4水平与较低的峰值VO2相关。VO2峰减弱是先心病预后不良的已知预测因素。FABP 4可能是先心病的一种潜在生物标志物，因此需要进一步研究FABP 4水平在先心病中的作用，以评估其在临床实践中的价值。
