成人体外循环支持的抗凝策略（下）

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成人体外循环支持的抗凝策略（下）
成人体外循环支持的抗凝策略（下）
                         摘要体外循环设备如血液透析和体外膜氧合等可以挽救生命；然而由于血液成分和生物相容性不同的器械表面之间的相互作用，它们也容易发生病理事件，包括设备故障，动静脉血栓形成，出血以及动脉粥样硬化疾病的风险增加。虽然体外设备可能会在有限的时间段内紧急使用（例如体外膜氧合，连续性肾脏替代治疗，治疗性血浆置换），但某些患者需要长期使用这些技术（例如间歇性血液透析和左心室辅助设备）。鉴于与体外装置相关的大量血栓风险，多种抗血小板和抗凝策略（包括普通肝素，低分子量肝素，枸橼酸盐，直接凝血酶抑制剂和直接口服抗凝剂）已用于减轻患者体内的血栓形成。本文中，我们概述了常用体外循环设备抗凝策略的最新研究，重点介绍了每种设备的潜在收益和并发症。关键词:抗凝，透析，ECMO，出血，血栓形成
3.2  左心室辅助装置（LVAD）   在美国，心力衰竭的患病率正在上升。估计每年将诊断出 870,000 多新病例。心脏移植仍然是终末期心力衰竭的最佳疗法。然而，很少有患者是合适的移植对象，这导致了机械替代治疗的发展，以辅助心脏功能。左心室辅助设备已成为晚期心力衰竭的既定治疗选择，可在如心源性休克，晚期心力衰竭或心肺疾病等环境中提供血液动力循环支持辅助。可作为不适合心脏移植的患者通向心脏移植的桥梁。3.2.1 血栓与出血并发症   尽管在技术和医学方面有所进展，但LVAD与血栓和出血的高发生率相关，而血栓与出血则是发病与死亡的主要原因。胃肠道（Gastrointestinal，GI）出血是与植入性VAD相关的最典型的出血事件，约占接受LVAD患者的23%。另一项研究表明，1年后GI出血的累积风险为21%，并在5年后增至31%。除GI出血外，颅内出血也是一项风险。HeartMate II替代治疗试验显示，放置LVAD后的头两年内，出血性卒中的风险为11%。   尽管抗凝和抗血栓方面的实践在不断发展，但LVAD患者中的血栓栓塞事件仍很常见。REMATCH的研究数据显示，相较于药物治疗，LVADS不良事件的相对发生率如下：非神经系统出血（9.47），外周栓塞事件（3.92），心肌梗死（0.65）与神经功能障碍（例如中风、TIA、中毒性/代谢性脑病）（4.35）。泵内血栓形成是另一种不良后果，约4%植入HeartWare LVAD的患者会发生，这通常需要更换设备。   连续流动LVAD（continuous-flow LVAD，CF-LVAD）发生血栓与出血少于脉冲式流动LVAD。正如HeartMate II试验所显示的，与脉冲式流动LVAD相比，CF-LVAD改善了2年生存率，摆脱了致死性卒中和设备故障（46% vs 11%）。该试验还报道了连续流动LVAD中的出血事件，出血性卒中和缺血性中风更少。然而，连续性VAD并非没有风险。连续性VAD所产生的非生理性血流与血小板功能受损，获得性血管性血友病，以及由最小脉压所致的GI动静脉畸形/血管发育不良的患病率增高有关。在对101名Heartmate II（CF-LVAD）患者的回顾性分析中发现，相较于脉冲式流动LVAD，连续流动LVAD的GI出血发生率明显更高（22.8% vs 10%）。3.2.2 LVAD的抗凝策略   当前的VAD指南建议同时进行抗凝与抗血小板治疗，以防止血栓形成和设备故障。华法林（目标INR 2-3）与阿司匹林（aspirin，ASA）联合使用被认为可以提供最佳的出血-血栓风险预测，已成为标准做法。一项针对HeartMate II患者进行的单中心回顾性研究，将几种抗血栓方案（ASA 81mg，ASA 81mg+双嘧达莫75mg及ASA 325mg）与华法林进行比较，发现出血在ASA 325mg组中最为常见，其次为ASA 81mg+双嘧达莫75mg组，再次是ASA 81mg组。作者指出，大剂量ASA与双嘧达莫不会改变血栓的发生率，但会增加出血风险。因此他们得出了ASA 81mg是理想的抗血栓治疗方法的结论。   然而，对双重抗血栓治疗的需求仍然存在争议，且文献中的方法发生了显著变化，其部分原因是由于VAD所引起的出血前表现。欧洲TRACE研究尝试评估仅使用维生素K拮抗剂（vitamin K antagonist，VKA），而未使用抗血小板方案以降低抗血栓效应的患者，其出血与血栓的发生率。将结果与先前在HM2上发表的既定数据相比较，显示出血性卒中、缺血性中风及泵血栓血栓形成的发生率相似，但总出血率低于标准双药抗栓治疗。观察到单VKA治疗2年后，下列事件并没有发生：出血（81%）、出血性卒中（96%）、缺血性中风（94%）及泵血栓形成（94%）。   众所周知华法林的有效性有许多阻碍，包括在狭窄的范围内维持一定的INR，需要一定的饮食习惯，仔细评估药物间相互作用，以及频繁的实验室检查等困难。因此即便是在对照良好的试验中，也只有55%-60%的患者具有将INR维持在治疗范围内的固定频率。基于此问题，对2013年至2014年间接受CF-LVAD或HVAD植入术的118例患者进行了一项回顾性单中心研究，旨在确定依诺肝素作为架桥剂在治疗INR未达标的LVAD患者中的安全性。作者表示与无依诺肝素组相比，依诺肝素组患者在用药期间的主要出血事件显著增加。因此他们得出结论，在INR未达标的LVAD患者中使用依诺肝素并非无风险。怀疑出血风险增加的部分是由于设备的剪应力特性而导致LVAD患者固有的获得性血友病因子缺乏。   在包括房颤时预防中风等几种情况下，比较了直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants，DOACs）与华法林，结果显示DOACs可显著降低中风和全身栓塞的发生率，同时尽管有利伐沙班，但也降低了出血风险。与华法林相比，DOAC还具有较少的药物间相互作用的优势，且免于INR监测和剂量调整。然而，RE-ALIGN试验比较了达比加群酯与华法林在机械心脏瓣膜中的作用，这缓和了将DOAC用于机械设备的热情。由于达比加群酯组发生的血栓栓塞和出血事件明显更多，该试验被提前终止（5% vs 0%，其中MI：3% vs 0%；TIA：2% vs 2%；任何出血：45% vs 10%；以及大出血：7% vs 2%）。   同样，一项专门针对HeartWare VAD患者的小型随机非盲单中心性研究比较了达比加群酯+ASA与VKA+ASA的长期抗凝作用。由于达比加群酯+ASA组的血栓发生率较华法林+ASA组高得多（50% vs 13%），故此研究也被提前终止。   另一项研究比较了7名HeartMate II患者的结局，这些患者是在接受醋硝香豆素（VKA）产生不良结果后，转为使用达比加群酯。这项研究采用“事件/患者*年”来评估长期观察事件发生的风险，结果显示达比加群酯与醋硝香豆素间与中风相关的血栓栓塞发生率（0.094 vs 0事件/患者*年），以及设备血栓发生率（0.053 vs 0.258事件/患者*年）相似。达比加群酯还发生了相似的出血事件（0.82 vs 0.22事件/患者*年）和危及生命出血（0.27 vs 0.18事件/患者*年）。有关在HM2或其他LVAD治疗中使用DOAC的大部分数据已在较小的样本中进行，其通常作为VKA治疗失败后的二线抗凝药。   总而言之，对于药物难以治疗的晚期心力衰竭患者，心室辅助设备不仅为移植提供了桥梁，而且为无法移植的人员提供了更长的生存期。但使用这些设备的患者不良事件发生率很高，存在出血与血栓并发症的潜在风险。当前数据表明，华法林（目标INR 2-3）与小剂量抗血小板药（ASA 81mg）联用为VAD患者血栓栓塞事件和临床相关出血之间提供了可接受的平衡。

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间断体外医疗设备

4.1 血液透析    自2006年以来，ESRD的发病数每年估计增加20000例，并且在2015至2030年间，患病率预计将增加29%-68%。尽管对HD的需求不断增加，但美国尚未存在用于HD期间抗凝的标准化方案。准确来说，就像ECMO的抗凝策略一样，该方案优先由临床医生或机构来制定。UFH抗凝目前是美国最常用的策略。肝素的替代品包括低分子量肝素（lowmolecular-weight heparin，LMWH）、直接凝血酶抑制剂、局部枸橼酸抗凝（regional citrate anticoagulation，RCA）以及无抗凝方法，其中LMWH在欧洲使用得越来越多。 4.1.1 普通肝素 如前所述，UFH具有多种优势特性，这使得它的应用十分普遍。接受HD的患者通常需先接受负荷剂量UFH，之后持续输注，并在透析完成前停止给药。Table 2详细列出了一小部分的UFH推荐给药方案。

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    一些肝素用药策略建议采用实验室检查或实时检测，以积极监测HD期间的抗凝作用。例如，一种方案建议在透析过程中检测活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT），以达到透析前APTT 150%的目标。另一方案建议在HD 3分钟后床旁检查活化凝血时间（activated clotting time，ACT），若低于基线的180%，则增加后续的剂量。这些监测策略的实用性长期以来一直存在争议。早在1979年，就已证实在HD过程中频繁的APTT监测（每30分钟一次）有助于降低常规透析患者的肝素需求量。最近的一项研究发现，APTT与透析设备的凝血程度无关。此外，实验室监测的一个重要问题就是增加技术人员投入所导致的相关成本升高。因此，大多数美国透析部门依赖于抗凝不足与过度抗凝的临床症状，通过观察透析后回路中的可见血块以及静脉穿刺部位的持续出血来判断。   由于应用UFH、尿毒症血小板功能障碍及其他合并症，接受HD的患者发生出血事件的风险增加。日本的一项研究报告显示，相较于普通人，接受维持性HD的患者脑出血的发生率更高（8.7/千人*年），且患有脑出血的患者其3个月的死亡率为71.4%。另一项研究发现，在使用抗血小板/抗凝药物的HD患者与未使用此类药物的HD患者之间，脑出血的死亡率没有显著差异。    同样与普通人相比，接受HD的患者发生上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB）的风险增加。但尚无可靠的研究表明在HD期间使用肝素会增加UGIB的风险。一项采用源自美国肾脏数据系统资料的回顾性队列研究报告称ESRD患者的基础抗血小板/抗凝药物使用与UGIB的风险之间并无关联，尽管该研究并未单独测量或分析UFH的使用。由于缺乏直接分析这种关系的研究，目前对HD期间肝素使用相关出血风险的了解收到限制。但上述研究显示了接受HD的患者中肝素产品的相对安全性。HD中与长期使用肝素相关的另一个潜在风险为HIT（UFH与LMWH均如此）。一项针对超13000名接受HD的英国患者的全国性调查报告显示，II型HIT的发生率为0.26%，这低于一般医疗人群中所报告的发生率。在发生II型HIT的患者中，有14%发生并发症，包括瘀斑、肺栓塞、腹膜后血肿及深静脉血栓形成。另一篇综述中报道了类似的发现，强调了透析患者发生HIT的风险低于其他研究人群的观点。在接受透析的患者中，有1.1%-12%的患者检测到抗肝素-血小板因子4（heparin‐platelet factor 4，HPF4）抗体，这些患者中只有一小部分发生血小板减少症（0%-3.8%）或血栓形成（0%-3.8%）。一些研究表明，接受肝素的HD患者中仅存在抗HPF4抗体者的发病率和死亡率增加。然而，这种复杂的关系还没彻底了解。4.1.2 低分子量肝素    LMWH凭借其疗效、可预测性及便利性，已在许多情况下成为治疗和预防血栓血栓事件的首选药物。目前的数据显示，LMWH可作为HD期间UFH安全有效的替代品。最常用的两种LMWH药物包括依诺肝素（初始剂量0.5-0.8mg/kg）与亭扎肝素（初始剂量2500-4500IU），这些药物在透析开始前就已输注。一项回顾性单中心研究证实，采用UFH与LMWH治疗的HD患者之间的出血率并无显著差异。在这项研究中，接受UFH与LMWH的患者发生大出血的概率分别为1.33%和1.92%，临床明显出血的发生率分别为3.33%和3.96%。在UFH与LMWH间观察到的无出血存活率无明显差异（OR 0.904）。包含11项随机对照试验的Meta分析也显示，相较于UFH，LMWH并未显著影响出血或体外血透管路血栓形成事件的数量。4.1.3 直接凝血酶抑制剂   在目前可获得的DTI中，阿加曲班是HD中的最佳药物。鉴于其相对于肝素的高成本，其使用主要限于既往有HIT病史的患者。但现有的数据表明它也可能是肝素安全有效的替代品。对253位患者的综述显示，血液透析期间阿加曲班的输注剂量为0.02-9.3ug/kg/min，目标APTT至少为基线的1.5倍或目标ACT至少为140秒，这对于HD患者才是安全且耐受性良好的。另一项研究报道了在抗HPF4抗体阳性但无明显出血或不良事件的患者中，比伐卢定成功用于预防HD管路的血栓形成。4.1.4 枸橼酸盐   在出血高风险的患者中，也建议了HD期间的局部枸橼酸盐抗凝及无抗凝剂HD作为肝素的潜在替代品。一项前瞻性研究对59例患者进行了1009次的连续枸橼酸盐抗凝高流量HD治疗，证明了局部枸橼酸盐抗凝的安全性和有效性。在2年的研究期间，仅报告了2例不良事件（由低钙血症所致的口感异常和由代谢性酸中毒引起的恶性/眩晕），二者均是因为研究过程中错误的早期处理所致。99.6%的HD治疗成功完成，使用半定量凝血评分测量的抗凝程度令人欣喜。不幸的是，由于频繁进行血钙水平检查和钙置换液调整，使得必需增加技术人员的投入，导致该方法受成本过高限制。尽管已经提出了实现局部枸橼酸盐抗凝（regional citrate anticoagulation，RCA）自动化的策略，但似乎尚未在实践中应用。4.1.5 无抗凝剂HD   在无抗凝剂HD中，可以每15-60分钟间断使用100-200ml的生理盐水冲洗体外管路以防止血栓形成。一项针对365例患者1043次HD治疗的回顾性分析显示，无抗凝剂HD与较高的回路血栓形成率（9.1% vs 2.4%）及凝血块引起的回路改变（7.3% vs 0.8%）相关。然而另一项研究发现，与使用肝素的HD相比，无抗凝剂HD与全因死亡率或出血无显著相关。这些研究表明，无抗凝剂HD与管路血栓形成所致的治疗中断风险增高相关，而其在高危患者中的安全性或生存收益并未得到证实。4.1.6 连续性肾脏替代治疗   许多患有急性肾损伤的重症患者在紧急状况下需要进行肾脏替代治疗。如果这些患者无法耐受间歇性血液透析，则可以采用连续性静脉血液透析（continuous venovenous hemodialysis，CVVH）或连续性静脉血液透析滤过（continuous venovenous hemodiafiltration，CVVHDF）形式的连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）。CRRT期间的抗凝对延长滤器寿命及减少肾脏替代治疗中断很重要。在CRRT期间，研究最多的两种抗凝方法为UFH与RCA。   大部分比较肝素与RCA的研究和Meta分析显示，RCA在延长滤器管路寿命及降低出血并发症风险方面具有优势。Liu等人发现接受CRRT局部枸橼酸盐抗凝与肝素抗凝治疗的危重患者在死亡率上没有显著差异，但局部枸橼酸盐在延长回路寿命方面优秀15.69小时，并降低了出血风险。   尽管已经推荐使用更低的剂量，但CRRT期间的标准RCA剂量范围为3-5mmol/L血液。最近的一项前瞻性研究发现，较低的枸橼酸盐初始剂量（2.5mmol/L）可降低枸橼酸盐相关并发症的发生率，且抗凝效果并无差异。在这项研究中，接受3.0mmol/L枸橼酸盐的患者发生低钙血症的几率比接受2.5mmol/L的患者高4.67倍，而管路中凝血的发生率相似（分别为9.9%与9.2%）。一项独立的Meta分析显示，CRRT时的RCA对于肝衰竭患者是安全的，这是一个重要考虑，因为许多需要CRRT的危重患者也有肝功能衰竭。   RCA的主要缺点之一是较高的成本。一项针对重症患者费用比较的研究发现，相较于肝素组，枸橼酸盐组每位患者的每天抗凝治疗费用中位数高317.91澳元（211.16美元），其中很大一部分是由于频繁采集血气以监测全身与滤器后钙水平所致。然而一项研究检测了接受CRRT中RCA患者使用的六种不同血气分析仪，发现不同仪器的滤器后钙水平存在明显差异，这决定了制造商推荐的枸橼酸盐用量的变化。鉴于此，他们不建议采用滤器后钙水平管理RCA，而应根据离子钙水平进行调整。   改善抗凝的途径可能包括在RCA中添加LMWH。在一项对53例患者的随机对照试验中，相较于仅接受RCA的患者（21.2±13.5小时）和仅接受达肝素的患者（25.1±24.0小时），接受RCA与低剂量达肝素的CVVH患者（40.4±30.9小时）滤器运行的平均时间明显更长，且在早期凝血或新发出血的发生率方面没有任何差异。于2020年3月发表的另一项回顾性研究显示，在ECMO期间接受CRRT的患者中，除LMWH外，RCA也可降低管路凝血的发生率（11% vs 38%）。4.2 治疗性血浆置换   治疗性血浆置换已经成为越来越普遍的治疗方式以应对各种医疗状况。血浆置换包含一系列的程序，在这些程序中血浆流经体外回路并在再循环前被分离成多个成分。两种较常用的方式是双重过滤血浆置换（从血浆中滤出物质）和治疗性血浆置换（清除患者血浆并用供体血浆或另一种置换液代替）。美国血浆分离协会最近发布了有关84种疾病及其血浆分离适应症的指南，包括了当前水平的证据在内。   尽管枸橼酸盐是血浆分离时的主要抗凝剂，但在某些情况下，如大量白细胞去除和光分离置换，可以使用普通肝素。枸橼酸盐的给药取决于总血量、枸橼酸盐的输注速度以及全血与枸橼酸盐的比例（WB:AC），这些都是血浆分离仪计算得出。建议根据血浆分离设备制造商和血浆分离类型的不同，采用不同的抗凝剂与不同的WB:AC比例。

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 结论

   体外循环设备，包括 ECMO 、 LVAD 、 HD 及血浆分离，是令人振奋的治疗技术，在住院与门诊患者中的使用频率越来越高。这些不同设备的工程设计需要血液制品暴露于分生物管路中，使得抗凝成为预防病理性血栓的关键因素。但抗凝剂并不是良性的，必须考虑个体的风险获益情况。对于连续体外循环，由于时间的推进和血流量的增加，全身性抗凝是主要手段。但在有限的病例报道中，存在证据表明生物相容性回路可能会在将来使无抗凝剂干预成为可能。相较于 ECMO ， HD 、 CRRT 与血浆分离中的间歇性体外循环在局部抗凝策略方面取得了更大的成功，部分原因是由于其时程及处理的血流量减少所致。    尽管普遍使用体外设备并存在抗凝相关风险，但有关抗凝药物、剂量、给药方式及所有设备监测方案的证据不足。虽然有几项研究尝试去评估各种策略的安全性与有效性，但由于缺乏循证指南，目前机构正在使用各种独立开发的方法。    对各种抗凝策略的持续研究将极大地有益于该领域，并最终使循证指南得以实施。新兴的临床前数据表明靶向XII因子的新型药物可能会提高疗效与安全性。然而尚无法获得带有医疗设备的人体数据。同样，我们对血液设备界面理解的提升，以及生物相容性设备材料的发展对该领域同样至关重要。因此，该主题仍是一个值得关注的重要领域，值得进一步研究。
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