杨亮，杨燕晨，颜倩，郑海云，周勘，刘菁，黄焕雷
广东省人民医院 广东省医学科学院 广东省心血管病研究所心外科（广州 510080）
通信作者：黄焕雷，Email：hhuanglei@hotmail.com
关键词：三尖瓣置换；人工生物瓣；人工机械瓣；倾向性评分匹配分析
引用本文：杨亮，杨燕晨，颜倩，郑海云，周勘，刘菁，黄焕雷. 608例三尖瓣置换长期随访结果的倾向性评分匹配分析. 中国胸心血管外科临床杂志, 2021, 28. doi: 10.7507/1007-4848.202006047
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
纳入标准：（1）年龄≥14 岁；（2）首次 TVR 患者，不论同期是否合并其它心脏手术。排除标准：（1）既往接受过 TVR，此次因为生物瓣衰败或机械瓣梗阻再次 TVR 患者；（2）单心室及复杂先天性心脏病患者；（3）心脏移植术后重度三尖瓣反流患者；（4）肥厚性心肌病患者；（5）扫描病例丢失患者。
1.2 临床基本资料
根据手术 ICD 编码 35.14（三尖瓣成形）、及35.27、35.28（TVR）进行搜索结合纳入及排除标准，共有 608 例 TVR 患者纳入本研究，其中男 201 例、女 407 例，中位年龄 47.0（36.0，57.0）岁。同期有 15 600 例患者单独或合并行三尖瓣成形，TVR 占三尖瓣手术总量的 3.8%。427 例使用生物瓣，181 例使用机械瓣。三尖瓣病变最主要的病因是风湿性，共 383 例（63%），其它原因包括先天性 96 例（15.8%）、功能性改变 70 例（11.5%）、感染性 51 例（8.4%）、单纯瓣下腱索断裂 5 例（0.8%）、创伤性 2 例（0.3%）、肿瘤累及 1 例（0.2%）。既往接受心脏开胸手术患者（心脏手术史）共 236 例（38.8%），其中孤立性三尖瓣成形或其它心脏手术同期合并三尖瓣成形（三尖瓣成形史）共 64 例（10.5%），生物瓣组再次心脏手术比例更高（P=0.001）。三尖瓣生物瓣组与机械瓣组的术前基本资料见表 1。术前两组患者基线资料差异明显，生物瓣组患者术前心功能Ⅲ级及以上患者比例较高，且术前彩超提示生物瓣组右心房内径较机械瓣更大，提示术前生物瓣组右心功能不全患者比例较高。进行倾向性评分匹配后（propensity score matching，PSM），共有 125 组病例纳入统计，匹配后数据显示机械瓣组女性患者比例更高（P=0.046），其它术前危险因素差异无统计学意义。
表1 三尖瓣置换患者术前临床资料［M（P25，P75）/例（%）］
LVEF：左心室射血分数
1.3 手术策略及瓣膜选择
三尖瓣狭窄或反流患者经完善术前检查评估及进一步术中探查后，由术者综合考虑决定治疗方案。首选手术为三尖瓣成形，当三尖瓣出现损毁或重度钙化不适合成形或术中成形失败者行 TVR。术前详细告知患者生物瓣及机械瓣的利弊后，术者结合患者的选择及术者经验选择瓣膜种类。同时参考患者的年龄和既往植入瓣膜的种类，对于年龄>60 岁的患者，建议采用生物瓣；对于既往有瓣膜置换手术史的患者，可根据一致性原则，采用同类瓣膜。早期均采用传统正中开胸手术，后期部分患者采用微创手术，正中开胸 554 例（91.1%），微创手术 54 例（8.9%）。有 402 例（66.1%）患者同期接受其它心脏手术，包括双瓣手术 170 例（28.0%），二尖瓣手术 171 例（28.1%），主动脉瓣手术 34 例（5.6%），心脏搭桥术 5 例（0.8%），其它手术有房间隔或室间隔缺损修补、右心室流出道疏通、肿瘤切除等。患者的具体手术资料见表 2，匹配之前两组患者术前资料差异明显，匹配后生物瓣组腔镜手术占比更高（P=0.011），其它手术资料无明显差别。
表2 三尖瓣置换手术情况对比［M（P25，P75）/例（%）］
1.4 随访
随访主要通过电话、门诊、邮寄信封、微信联系等形式以及请求当地居委会或政府部门工作人员协助随访。具体来说，我们首先通过医院住院及门诊系统查询患者及家属手机及固话信息来联系，若能联系则通过网络沟通获取复查彩色超声图片；其次若手机或固话未能接通则通过发挂号信来联系，一般需要发两次及以上，因为一次投递成功率较低；最后则请当地工作人员包括居委会、村委会或政府工作人员等协助随访，若再次重复以上方法不能实现，则判定为完全失访患者。
1.5 统计学分析
利用 SPSS 25.0 进行统计学分析。连续性变量通过 Shapiro-Wilk 检验是否符合正态分布，如符合正态分布，采用均数±标准差（
）表示，两组间比较采用 Student’s t检验；若不符合正态分布，采用中位数（上下四分位数）［M（P25，P75）］，两组间比较采用非参数检验。计数资料采用比率表示，采用χ2检验、Fisher 确切概率法、Exact 检验比较组间差异。为减小两组间基线数据的差异，通过 1∶1 进行 PSM，纳入表 1 两组术前临床资料有差异的变量（P<0.05）进行匹配，纳入的变量包括年龄、平车或轮椅入院、心脏手术史、白蛋白水平、心房颤动、心功能分级≥Ⅲ级、右心房内径、中重度肺动脉高压、三尖瓣反流束面积。通过单因素 logistic 分析住院死亡相关因素，选择P<0.05 的变量纳入多因素 logistic 回归分析住院死亡危险因素。利用Kaplan-Meier 方法计算生存率，组间比较采用log-rank检验。P≤0.05 时为差异有统计学意义。
1.6 伦理审查
本次研究获得广东省人民医院伦理委员会的批准，批准号：2020-177H-2。
2 结果
2.1 手术策略转变
在瓣膜种类的选择上，1998～2007 年，在进行 TVR 时更多选择机械瓣。而 2008～2018 年，生物瓣的数量明显多于机械瓣；见图 1。在生物瓣种类的选择上，Medtronic Hancock Ⅱ猪瓣应用比例最高（n=256，60.0%），其次是 Edwards SAV 猪瓣（n=98，23%），其它包括 Medtronic Mosaic 猪瓣（n=28，6.6%），Edwards Perimount 牛心包瓣（n=26，6.1%），Edwards Magna 牛心包瓣（n=15，3.5%），BalMedic 牛心包生物瓣（n=4，0.9%）。对于机械瓣，St. Jude 机械瓣使用数量最多（n=126，69%），其次是 Sorin 机械瓣（n=34，18.8%），其它包括 Medtronic ATS 机械瓣（n=10，5.6%）、ON-X 机械瓣（n=4，2.2%）、Carbomedics 机械瓣（n=1，0.6%）及国产 CL 机械瓣（n=6，3.3%）。
图1 1998～2018 年三尖瓣置换术
1998 年至 2012 年 10 月，所有 TVR 患者均是正中开胸完成，对于孤立性三尖瓣病变，根据术者经验选择心脏停跳或不停跳下手术。2012 年 11 月开始应用微创腔镜技术，股动静脉插管建立外周体外循环，右侧胸腔打孔，经右心房切口入路置换三尖瓣。2014 年则开始应用腔镜微创心脏不停跳技术处理孤立性的三尖瓣疾病。
2.2 早期临床结果
TVR 术后住院死亡患者 79 例（13.0%），其中术中死亡 3 例（0.5%）。生物瓣组住院死亡患者 65 例（15.2%），低心排血量综合征及多器官功能衰竭 48 例、心脏骤停 6 例、感染性心内膜炎 2 例、心脏破裂 2 例、脑卒中 3 例、肺部感染 4 例。机械瓣组住院死亡 14 例（7.7%）、低心排血量综合征及多器官功能衰竭 9 例、心脏骤停 1 例、感染性心内膜炎 1 例、脑卒中 1 例、肺部感染 2 例。生物瓣组术后死亡率明显高于机械瓣组（P=0.012），但匹配后差异无统计学意义（P=0.372）。匹配前，相较于机械瓣，生物瓣组患者术后呼吸机支持时间更长（P=0.003）；匹配后数据显示机械瓣组患者术后重症监护时间更长（P=0.009）；见表 3。
表3 三尖瓣置换术后早期结果［M（P25，P75）/例（%）］
在次要结局上，匹配前生物瓣组因肾功能衰竭接受透析及因胸腔出血再次手术探查的患者比例更高（P=0.007、0.027），匹配后数据显示机械瓣组患者术后出现肺部并发症比例更高（P=0.030）。
基于 PSM 数据，两组患者单因素 logistic 回归分析提示术前心功能分级≥Ⅲ级与术后死亡相关（OR=9.304，P=0.009）。进一步进行多因素回归分析，结果显示射血分数减低、同期二尖瓣手术与术后死亡相关；见表 4、表 5。
表4 基于倾向性评分匹配三尖瓣置换住院死亡单因素 logistic 回归分析
LVEF：左心室射血分数
表5 基于倾向性评分匹配三尖瓣置换住院死亡多因素 logistic 回归分析
LVEF：左心室射血分数
2.3 随访结果
529例（生物瓣 362例，机械瓣 167例）生存出院患者全部纳入随访，随访截至2021年3月25号，随访工作量较大，随访时间跨度较大，另外也是由于疫情影响导致随访延迟。一共失访94例，其中14例完全失访，另外80例患者通过当地居委会、村委会或政府工作人员确认患者生存状态（电话未取得联系），因此总的失访率为17.8%，而生存状态失访率为2.6%。出院患者中位随访时间为101.0（65.0，147.0）个月，最短随访时间为1个月，最长随访时间为265个月。随访期间101例（19.1%）患者死亡，生物瓣组68例，机械瓣组33例，死亡原因包括：62例心源性（包括3例感染性心内膜炎），6例脑卒中（5例脑出血、1例脑梗死），7例恶性肿瘤（2例肝癌、2例肺癌、1例结肠癌、1例妇科恶性肿瘤、1例胰腺癌），3例外伤死亡，3例消化道出血休克，2例吸毒致死，18例不详（政府工作人员协助确认患者死亡，原因不详）。36例患者接受再次三尖瓣手术（13例因为生物瓣衰败，19例因为机械瓣梗阻，3例因为人工瓣膜心内膜炎，1例因为严重瓣周漏）；其中16例来自生物瓣组，20例来自机械瓣组，另外1例患者因为右心衰竭接受心脏移植手术。部分随访数据见表6。
表6 患者的随访结果［例（%）/M（P25，P75）/例］
362例生物瓣置换患者成功出院，远期死亡患者68例（死亡患者中3例患者因感染性 心内膜炎接受过再次三尖瓣生物瓣置换），剩余294例存活。除去电话失访的患者，在取得电话或微信联系的239例患者中，196例（82.0%）有较完整的彩色超声资料，因此仅有196例患者纳入生物瓣衰败分析。其中，36例（18.4%）患者出现生物瓣衰败，衰败的中位时间为84.0（54.0，111.0）个月。
608例患者排除14例完全失访患者，594纳入生存曲线分析。总体来说，全部患者1年、5年、10年、15年以及20年的生存率分别为85.0%（95%CI 82.2～87.9）、78.9%（95%CI 75.7～82.4）、71.1%（95%CI 67.3～75.3）、59.7%（95%CI 54.2～65.6）及51.7%（95%CI 43.3～60.7）。生物瓣组患者1年，5年、10年、15年以及20年的生存率分别为83.2%（95%CI 79.7～86.7）、76.1%（95%CI 72.1～80.4）、65.7%（95%CI 60.5～71.3）、48.7%（95%CI 38.2～62.9）及43.2%（95%CI 31.0～60.4）。机械瓣组患者1年，5年、10年以及15年、20年的生存率分别为89.4%（95%CI 84.9～94.2）、85.8%（95%CI 80.7～91.2）、81.4%（95%CI 75.7～87.5）、71.3%（95%CI 64.2～79.2）、61.3%（95%CI 51.0～73.7）。三尖瓣置换术全部患者生存曲线图及不同组间比较，匹配前在远期生存率上机械瓣组患者优于生物瓣组（P<0.001），匹配后无明显差异（P=0.46）；见图 2、3。
图2 三尖瓣置换术全部患者生存曲线图（a）及不同组间比较（b）
MTV：机械瓣；BTV：生物瓣
图3 基于倾向性评分匹配三尖瓣置换术全部患者生存曲线（a）及不同组间比较（b）
MTV：机械瓣；BTV：生物瓣
3 讨论
三尖瓣疾病包括功能性及器质性病变，后者主要包括风湿性病变、先天性、感染性心内膜炎、创伤性、肿瘤累及等[3]。与部分发达国家不同[4-6]，本研究患者以风湿性病变为主。三尖瓣风湿性改变常表现为瓣叶增厚、腱索增粗挛缩、交界融合，这些改变导致三尖瓣瓣口面积较小以及瓣叶对合面积明显减少，成形成功率低，TVR 是最后的选择。
我们中心 TVR 仅占三尖瓣总手术量的 3.8%，住院死亡率高达 13.0%，死亡率与既往同类临床报道类似[7-8]。本研究生物瓣患者住院死亡率明显高于机械瓣患者，可能源于两组患者基线数据差异较大，机械瓣组患者年龄较小，生物瓣组患者有心脏手术史的比例较高且病程更长，匹配后两组死亡率差异无统计学意义。结合数据我们分析本组三尖瓣置换术患者死亡率可能有以下几个原因：（1）患者术前心功能较差，本组所有患者均是因为重度三尖瓣关闭不全［中位三尖瓣反流束面积：20.4（13.8，27.6）cm2］接受手术，所有的患者伴有右心扩大，尤其是右心房［中位右心房大小：77.0（65.0，93.0） mm］，术前接近70%的患者就诊时心功能分级（NYHA）≥Ⅲ级，1/3的患者术前合并有中重度肺动脉高压，2/3的患者术前合并有心房颤动；（2）较高比例的再次手术，38.8%的患者既往有心脏手术史，10.5%的患者接受过三尖瓣成形，距离上一次心脏手术的中位时间为14年，患者病程很长，再次手术的患者手术死亡及术后并发症风险均高；（3）同期合并有多种手术，2/3的患者同期合并有二尖瓣和或主动脉瓣成形或置换、心脏冠状动脉旁路移植术、肿瘤切除、房室间隔缺损先天性心脏病矫治等，总体体外循环以及主动脉阻断时间较长，另外33.9%的患者为孤立性三尖瓣置换手术，后者已被证明是死亡风险最高的心脏瓣膜手术之一。正是因为三尖瓣置换术患者术前一般情况较差，而且不少的患者是因为成形失败需要进一步置换瓣膜，因此也有学者认为相较于三尖瓣成形术，不是瓣膜置换术本身而是术前一般情况差及风险因素多造成术后死亡率及并发症居高不下[9-11]。
三尖瓣置换手术风险较高，因此识别患者手术风险因素尤为重要。在本次研究中，由于样本量较大，而且生物瓣与机械瓣患者基线资料较大，我们通过 PSM 以期减小两组间基线资料差异，在此基础上，通过回归分析以期寻找围术期死亡风险因素。既往文献[12,13-15]提示术前腹水、高剂量速尿片依赖、重度三尖瓣反流、心功能Ⅳ级等提示预后不良。在本组数据中，我们认为瓣膜的材料并不影响患者住院死亡率及术后不良事件，而患者的既往心脏手术史、术前左心射血分数减低、心功能分级≥Ⅲ级、低白蛋白水平、右心房大小、术中体外循环事件、同期二尖瓣或心脏搭桥术、术后机械通气、ICU 停留时间可能与术后死亡相关。这个提示我们对于三尖瓣患者术前应重视营养支持并积极调整改善患者心功能，术后应早期拔除气管插管。
目前我们中心三尖瓣置换手术的策略正在转变。转变一：生物瓣的使用量明显大于机械瓣使用生物瓣比例在逐渐提升，而且总体而言生物瓣的比例大于机械瓣，这与国外的许多研究相一致[16-18]。Zack等[16]通过美国国家住院患者数据库检索纳入2004～2013年接受孤立性三尖瓣手术的成年患者,三尖瓣置换术比例超过成形（59.2% vs. 40.8%），置换的患者中生物瓣的比例为60.7%，相对来说，机械瓣的患者更为年轻。我们认为造成三尖瓣人工瓣膜使用比例差异可能有以下几种原因：（1）三尖瓣关闭不全发病率随着年龄的上升逐渐升高，目前发达国家因重度三尖瓣关闭不全接受置换的患者群体相对年龄较高，生物瓣可能更适用[19]；中国华南地区心脏瓣膜疾病发病率高，但是三尖瓣的疾病谱目前正在变化，风湿性三尖瓣疾病的比例正在降低，而且患者的平均年龄也在上升。本组数据中，近几年手术患者年龄较大，而且不少的患者有心脏手术史且术前心功能较差，年龄大的患者其预期寿命短，因此生物瓣更为合适；（2）由于右心系统血流速度较慢，跨瓣膜压差较小，这种情况下置换机械瓣膜血栓形成风险高，一般来说，国外患者需要更大剂量的华法林以使国际标准化比值（INR）达到3.0～3.5，我们的患者一般建议控制在2.5～3.0，机械瓣膜血栓形成、出血以及再次手术风险相对较高[20]，而且我们的数据也证明了机械瓣膜再次手术率明显升高；（3）三尖瓣手术容易损伤毗邻结构窦房结而造成Ⅲ度房室传导阻滞，机械瓣患者植入永久性起搏器难度巨大；（4）目前第三代生物瓣膜的耐久度可能相对延长；（5）介入三尖瓣置换术目前已在全世界多个国家开展，正趋于成熟，我们中心目前也是作为国内主要参与机构参与国产Lux介入三尖瓣置换临床试验，尽管目前开展介入三尖瓣瓣中瓣置换术较少，但是未来可能解决各种难点而广泛开展，而接受机械瓣的患者没有机会接受介入瓣中瓣手术。转变二：微创三尖瓣置换手术比例正逐渐上升。一方面是由于心脏术后远期三尖瓣重度反流的患者逐渐增多加上对及认识的深入，临床决策的进步。这一类手术比例正在提升，本组提示2009～2018年孤立性三尖瓣置换已占总体三尖瓣置换术38.8%。另一方面则是因为手术技术的进步以及手术机械的更新换代，本组数据中右侧胸腔入路、腔镜下三尖瓣置换术最早始于2012年，目前微创手术已经逐渐成熟且技术简化[21-23]，孤立性三尖瓣置换或者同期合并二尖瓣手术均可通过全腔镜进行。而且我们团队开展了全国首例全腔镜双瓣置换及三尖瓣成形术，因此从手术入路来看，心脏瓣膜手术目前均能够通过全腔镜进行。同时，微创三尖瓣介入手术已经在本中心开展，值得注意的是，我们近期已为本组研究随访的一位生物瓣衰败的患者开展了全腔镜下X线辅助摄影经右房三尖瓣瓣中瓣置换。
本次研究随访中位时间超过8年，全部患者5年、10年、15年以及20年的生存率分别为78.9%（95%CI 75.7～82.4）、71.1%（95%CI 67.3～75.3）、59.7%（95%CI 54.2～65.6）及51.7%（95%CI 43.3～60.7）。这组数据类似或略优于早前发表的部分结果，后者报道的10年生存率为59.9%～76.0%[1,4,24]，因此这一个生存结果我们认为是较为满意的。尽管我们既往发表的文章[25]提示机械瓣在远期生存率上可能优于生物瓣，但是此次我们的结果提示机械瓣组与生物瓣的远期生存率无明显差异，我们认为这次数据更为可信。再次手术率方面本组数据显示获得具体随访数据的435例患者中，再次瓣膜置换手术患者36例，再次手术率较高8.3%，其中生物瓣组再次手术率为5.2%，机械瓣组再次手术率为15.5%，机械瓣组再次手术率明显高于生物瓣。但是纳入的196例较完整的随访彩色超声资料提示三尖瓣生物瓣中位衰败时间为7年，明显早于二尖瓣和主动脉瓣。这种手术率差异可能临床意义不够显著，一方面源于部分生物瓣置换高龄患者衰败后拒绝手术，另外一方面由于本数据生物瓣置换数量集中在后10年而总体中位观察时间尚不足。因此，结合既往文献及我们的数据我们仍然认为：生物瓣和机械瓣孰优孰劣仍存争议，行三尖瓣置换术时，应根据患者的年龄、身体状态和医生的经验选择人工瓣膜的种类。
本研究属于回顾性研究，尽管TVR病例数较大，数据的完整性及分组数据的同质性无法保证，包括由于瓣膜材料本身适用性的问题，两组的年龄必然有差距，另外由于纳入了所有外科医生，外科医生对于患者的选择以及手术策略都有所不同，这些可能会导致数据偏移。但是我们还是利用统计学方法进行倾向性评分匹配分析，尽可能减少除分组变量以外其它危险因素的差异，因此结果分析具有较大的可信度。另外，虽然本组患者随访率达到82.2%，中位随访时间超过8年，最长的随访时间为265个月，研究存在数据不完整、不精确等缺陷。尽管如此，我们已经采取了多种策略进行网络式随访方法，除了主要的电话及门诊随访外，我们通过邮件、微信以及深入患者所在地等方式尽可能地收集数据，但是由于随访时间跨度大、患者分布区域较广（主要来自粤、湘、桂地区）以及过去信息化不全历史遗留问题等，导致了许多患者已更换信息而不能够取得联系。
综上所述，TVR患者围术期风险高，瓣膜种类的选择并不影响术后早期死亡率，术前心功能分级在Ⅲ 级以上的患者死亡率高，因而三尖瓣病变经评估需要接受手术的患者宜尽早施行，以避免不可逆的右心衰竭及多器官功能不全。
三尖瓣置换是高风险心脏瓣膜手术，手术死亡率高。置换生物瓣和机械瓣的患者，其手术死亡率和远期生存率均无统计学差异，但再次手术率机械瓣患者高于生物瓣。因此，在行三尖瓣置换术时，可根据患者的年龄、身体状态和医生的经验选择人工瓣膜的种类。
利益冲突：无。
作者贡献：杨亮负责数据收集及分析、撰写论文；杨燕晨负责辅助数据收集；颜倩负责数据库建立；郑海云负责辅助数据分析；周勘负责指导数据统计及分析；刘菁负责监督研究的进度与安排；黄焕雷负责选题与设计、论文修改。
致谢：特别感谢广东省人民医院陈进军老师参与数据录入与随后的随访工作。
参考文献略。
