【综述】无症状重度主动脉瓣狭窄患者的风险评估和行主动脉瓣置换术的时机

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本文刊于：中华心血管病杂志, 2021,49(5) : 528-534

作者：马晓腾 程宇婧 吕赛孙岩申华 王志坚 刘晓丽 刘宇扬 史冬梅 周玉杰

单位：首都医科大学附属北京安贞医院心血管内科　北京市心肺血管疾病研究所　冠心病精准治疗北京市重点实验室　首都医科大学冠心病临床诊疗与研究中心

摘要

钙化性主动脉瓣狭窄（CAS）是目前最常见的一种可能需要外科手术或导管介入干预的原发性瓣膜疾病，因缺乏有效的药物干预手段，大多数CAS患者会逐渐进展为重度主动脉瓣狭窄（SAS）。在临床实践中，有许多SAS患者处于无症状期，其中有些患者病情进展快速，预后较差。现行的心脏瓣膜病管理指南推荐对所有无症状SAS患者进行风险评估，低风险患者可密切临床随访，而高风险患者应尽早接受主动脉瓣置换术（AVR）以降低死亡率和不良心血管事件的发生率，因此明确风险评估的方法和确定行AVR的时机对于无症状SAS患者的诊疗至关重要。本文就无症状SAS患者的风险评估及其行AVR的时机进行简要综述。

钙化性主动脉瓣狭窄（calcified aortic stenosis，CAS）是目前最常见的一种可能需要外科手术或导管介入干预的原发性瓣膜疾病^［^1］，因缺乏有效的药物干预手段，大多数CAS患者会逐渐进展为重度主动脉瓣狭窄（severe aortic stenosis，SAS），约1/3的SAS患者会在2年内出现症状，2/3的患者会在5年内接受主动脉瓣置换术（aortic valve replacement，AVR）或发生心脏猝死。

在临床实践中，约有50%的SAS患者在初诊时没有报告任何症状^［^2］。因SAS相关症状多为非特异性的主观症状，所以初诊时没有报告任何症状并不能代表患者为“真正”无症状患者。事实上，在日常生活中，有相当多的患者会下意识地调整他们的活动或运动水平来避免症状的发生，表现为无症状，但通过运动试验可以诱发出症状，我们称之为“假性”无症状。因此，无症状SAS的定义为：患者平素没有任何症状，即使在运动试验期间也没有明确的症状；确诊为SAS，具体为：（1）主动脉喷速峰值（peak aortic jet velocity，Vpeak）≥4.0 m/s或平均跨瓣压差（mean pressure gradient，MPG）≥40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或者（2）主动脉瓣口面积（aortic valve area，AVA）≤1.0 cm²或主动脉瓣口面积指数（AVA indexed to body surface area，AVAi）≤0.6 cm²/m²。无症状SAS患者每年的猝死率在0.3%~4.9%之间^［^3］。CURRENT AS注册研究显示，初始接受保守治疗的无症状SAS患者5年死亡率高达26.4%，心力衰竭住院率达19.9%^［^4］。

在无症状SAS患者中，既往报道的2年无事件生存率差异很大，从低至20%到超过50%，但需要注意的是，在显示无事件生存率较低的研究中，接受AVR治疗的患者比例反而更高，这提示我们对计划接受AVR治疗的无症状SAS患者进行严格的风险评估至关重要。本文就无症状SAS患者的风险评估和行AVR的时机进行简要综述。

一、风险评估

1.临床因素：一些研究报道，在无症状SAS患者中，死亡和需要接受AVR治疗的临床预测因素主要包括高龄、体质衰弱、慢性心力衰竭、慢性肾功能不全和静坐的生活方式等，这些患者虽然在AVR治疗后仍有较高的死亡率，但接受早期AVR治疗可以提高生存率和改善远期预后^［^5］。

2.普通心电图：既往已有多项研究探索了普通心电图在无症状SAS患者中的预后价值，其中，心电图左心室张力（定义为侧壁导联非对称性T波倒置伴Sokolow-Lyon电压标准或Cornell电压标准确定的左心室肥厚）最受关注，与不良预后密切相关^［^6］。另外，Taniguchi等^［^7］的研究发现，在无症状SAS患者中，V₁~V₂导联ST段抬高（≥0.15 mV）与主动脉瓣狭窄的严重程度相关，是死亡或需要接受AVR治疗的独立预测因素。另外，VranicⅡ研究发现，在无症状SAS患者中，右胸导联S波的改变能够预测MPG的快速增加和AVA的快速减小^［^8］。

3.运动试验：身体素质良好的无症状SAS患者行平板运动试验或功率自行车试验已被证实是安全的，它们可以诱发那些非自发症状，提供更多的预后信息^［^9］。平板运动试验或功率自行车试验过程中出现心绞痛、眩晕、晕厥或近乎晕厥的症状、非持续性或持续性室性心动过速以及收缩压较基线值降低超过20 mmHg提示不良预后。虽然欧洲心脏病学会（ESC）和美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）指南都将无症状SAS患者在运动试验期间出现症状作为患者接受AVR治疗的Ⅰ类推荐（C级证据），但我们需要知道，患者在运动试验期间出现症状，预测患者未来12个月内出现自发症状的阳性预测值仅有50%。对于身体健硕的CAS患者，特别是年龄<70岁的患者来说，在平板运动试验或功率自行车试验期间出现症状对预测患者未来12个月内出现自发症状或死亡的敏感性极高；但对于年龄>70岁的久坐患者来说，预测的敏感性随着年龄的增长逐渐下降。但症状的主观性较强，可能造成错误的解读，令人遗憾的是，一些客观指标如异常血压、ST段明显压低对不良预后的预测价值仍低于症状。新近出现的几项指标，即代谢当量百分值（由年龄和性别预测）降低、运动时早期心率快速升高以及运动后心率恢复缓慢，被证明在初诊为无症状SAS患者中与死亡风险的增加独立相关^［^10］，但是否能用于指导早期AVR治疗还需要进一步研究。

在过去几年中，一直有学者建议将心肺运动试验（cardiopulmonary exercise testing，CPX）常规用于无症状SAS患者的风险评估。CPX不仅可以帮助鉴别患者的呼吸困难是否源自于SAS，而且还可以对患者进行危险分层。峰值摄氧量（pVO₂）≤14 ml·kg^-1·min^-1且二氧化碳通气当量（VE/VCO₂）斜率>34与患者的运动试验出现异常明确相关，并且可以预判患者在短时间内是否会达到ESC指南所推荐的Ⅰ类手术适应证^［^11］。另有研究显示在左心室射血分数（LVEF）正常的无症状SAS患者中，CPX测量的VE/VCO₂斜率≥31.2可以很好地预测患者在6个月时发生不良心血管事件（失代偿性心力衰竭、晕厥和死亡）的风险，敏感性达92%，特异性达90%^［^12］。在一项回顾性研究中，Dhoble等^［^13］报道在无症状中至重度主动脉瓣狭窄患者中，无论患者是否接受了AVR治疗，更高水平的pVO₂和峰值氧脉搏均与患者更高的无事件生存率独立相关，但是pVO₂<80%预计值的患者的预后较差，提示需要接受早期AVR治疗。另有研究纳入131例LVEF>50%的无症状SAS患者，年龄为（72±9）岁，其中130例患者完成了CPX，采用pVO₂<83%预计值作为患者接受AVR治疗的标准，随访1年时无不良心血管事件或死亡发生，同样的情况也出现在pVO₂>83%预计值且接受保守治疗的患者中，提示使用CPX指导的治疗策略在1年内是安全的^［^14］。新近一项研究纳入101例无症状且LVEF正常的SAS患者，中位年龄为75岁，这些患者均采取保守治疗策略，并按照CPX的结果分为两组，组1患者的pVO₂（>83%预计值）和峰值氧脉搏（>95%预计值）均正常，组2患者的pVO₂或峰值氧脉搏低于正常而CPX参数显示血流动力学损伤并非来自主动脉瓣狭窄；随访（24±6）个月后发现，全部患者的心脏死亡率和心力衰竭住院率分别为0和6%，与当地年龄和性别相匹配的人群相比较，全因死亡率并没有增加（4%比8%），组1和组2在不良心脏事件（心脏死亡、心力衰竭住院或接受AVR治疗）发生率上差异无统计学意义（37.1% 比38.7%），提示如果CPX未显示与主动脉瓣狭窄相关的血流动力学损伤，那么初始采取保守治疗策略的预后良好^［^15］。CPX在无症状SAS患者风险评估上的优势越来越突出，但目前还没有一个确切的CPX相关参数的阈值来指导此类患者行早期AVR治疗，仍需要更多的研究来探索。

6 min步行试验（6-minute walk test，6MWT）可以反映整体血流动力学状态，常被用于评估慢性心力衰竭的严重程度和预后。有研究显示在无症状中至重度主动脉瓣狭窄患者中，6MWT同样可以很好地预测全因死亡和心血管死亡的风险，并且对超声心动图的评估具有增量价值，因此6MWT可能有助于指导临床随访时间间隔和治疗策略^［^16］。

4.静息超声心动图：对于LVEF≥50%的无症状SAS患者，静息经胸超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE）发现的LVEF<60%（尤其<55%）^［^17, 18］、极重度主动脉瓣狭窄［Vpeak≥5.0 m/s（尤其≥5.5 m/s）或者AVA≤0.75 cm²伴Vpeak≥4.5 m/s或伴MPG ≥50 mmHg或者AVA≤0.6 cm²］^［^3，19］、搏出量指数下降（<35 ml/m²，尤其<30 ml/m²）^［^3，20］、与主动脉瓣狭窄相关的过度左心室肥厚^［^18］、左心室整体纵向应力受损（<15%）^［^21］、瓣膜血管性阻抗升高（>4.5 mmHg·ml^-1·m^-2，尤其>5.0 mmHg·ml^-1·m^-2）^［^22］、左心房容积指数增加（>34 ml/m²，尤其>50 ml/m²）^［^18，23］以及右心室收缩功能不全（三尖瓣环收缩期偏移<17 mm）^［^18，24］等均与无症状SAS患者的不良预后密切相关，建议对此部分患者行早期AVR治疗。对于LVEF<50%的无症状SAS患者，现行指南均推荐早期接受AVR治疗（Ⅰ类推荐），以降低死亡率和不良心血管事件的发生率。Yingchoncharoen等^［^25］提出了一个评估无症状SAS患者发生不良事件的评分系统，其中纳入了左心室整体纵向应力、瓣膜血管性阻抗、Vpeak以及主动脉瓣钙化（aortic valve calcium，AVC）评分等四个因素，此评分系统较上述任意单一因素能更好地预测不良心血管事件和死亡风险，有助于优化无症状SAS患者的治疗策略。新近也有研究证实由TTE的相关参数定义的心脏损伤分期系统在无症状SAS患者中具有很好的预后价值，有助于确定可能受益于AVR治疗的患者^［^18］。

5.负荷超声心动图：负荷超声心动图包括运动负荷超声心动图和药物（主要为多巴酚丁胺）负荷超声心动图，选择哪种负荷形式主要取决于患者的临床状态以及瓣膜病变的严重程度。

与峰值运动诱导的MPG增加<20 mmHg的无症状SAS患者相比，增加>20 mmHg的患者其主动脉瓣狭窄相关血流动力学恶化的速度更快［年平均MPG增加值：19（6，28）mmHg比4（2，10）mmHg，P=0.002］^［^26］。Maréchaux等^［^27］的研究发现，静息MPG>35 mmHg联合峰值运动诱导的MPG增加>20 mmHg与不良心血管事件（心血管死亡、症状或LVEF<50%驱使的AVR）密切相关（HR=9.6，P<0.000 1）。

在无症状SAS患者中基线重度肺动脉高压［肺动脉收缩压（systolic pulmonary arterial pressure，SPAP）≥60 mmHg］是一个预测不良预后的重要危险因素，建议此类患者尽早行AVR治疗。既往有研究显示峰值运动期间SPAP升高至>60 mmHg的患者，其不良心血管事件（心血管死亡或由于症状或LVEF<50%而需要AVR治疗）的风险增加2倍，所以在肺动脉高压进展之前就实施AVR有可能改善预后^［^28］。但是，新近也有研究报道，峰值运动期间MPG增加或SPAP升高均不能预测主动脉瓣狭窄相关事件的发生，因此不支持使用这些参数对无症状SAS患者进行风险评估和临床管理^［^29］。

目前对于使用负荷超声心动图评估无症状SAS患者的价值仍存争议，但峰值运动期间更高的MPG增加值或SPAP水平是否能够更好、更一致地预测不良心血管事件或死亡风险值得进一步研究。

6.CT和心脏磁共振（CMR）：CT可以定量评估AVC的严重程度，在评估无症状SAS患者的预后上也显示出一定的潜力。由CT所测量的AVC评分与主动脉瓣狭窄的严重程度以及患者的临床预后密切相关，AVC评分可以在传统心血管危险因素和超声心动图参数的基础上提供进一步的预后信息，严重AVC患者有可能需要更早期的AVR治疗或更密切的随访直至达到指南所推荐的手术适应证。在临床实践中，通常使用性别特异性阈值来定义严重的AVC负荷，即女性AVC评分的绝对值>1 300 arbitrary units（AU），男性>2 000 AU^［^30］。但为了排除个体间体型差异对AVC严重程度判定的影响，推荐使用主动脉瓣环的横截面积来校正AVC评分的绝对值，即AVC密度值（AVC density，AVCd），AVCd已被证明在明确主动脉瓣狭窄严重程度和预测不良事件方面要比AVC评分的绝对值更有价值，在女性患者中严重AVCd的判断标准为AVCd>300 AU/cm²，而在男性患者中则为>500 AU/cm^2［^31］。

近1/3的SAS患者存在CMR可检测到的心肌纤维化，这些心肌纤维化与不良心血管事件和死亡风险的增加密切相关。在无症状SAS患者中，CMR发现的心肌纤维化可以优化患者的危险分层，帮助确定需要尽早接受AVR治疗的患者，进而可以有效阻止不可逆心肌损伤的发生和发展，提高患者接受早期AVR治疗的安全性以及从中获益的几率^［^32］。

CT和CMR可以在超声心动图的基础上对无症状SAS患者的诊断、评估和随访作必要的补充，提高预测不良事件的敏感性和特异性，从而优化治疗决策。

7.生物标志物：除了影像学技术，测量循环生物标志物，尤其是B型利钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）和N末端B型利钠肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）也可以优化无症状SAS患者的危险分层。在无症状SAS患者中，基线血浆BNP或NT-proBNP水平升高可以帮助预测患者运动时的异常血压反应、早期症状发生和死亡风险。

目前在临床上还没有一个可靠的BNP或NT-proBNP的阈值来帮助识别真正高危而需要接受早期AVR治疗的无症状SAS患者。虽然ESC指南推荐了BNP水平>3倍的年龄和性别校正的正常值作为无症状SAS患者接受早期AVR治疗的阈值，但此推荐仅仅是基于专家共识，还缺乏相关的循证医学证据。Henri等^［^33］的研究显示血浆BNP水平的年变化值可以很好地预测无症状中至重度主动脉瓣狭窄患者的不良心脏事件（新发症状、AVR或心血管死亡），BNP的年变化值较大（>20 ng/L与≤20 ng/L对比），患者无事件生存率更低［1年：（63±8）%比（97±3）%；3年：（31±8）%比（68±8）%，P<0.001］。近期一项大型的临床研究提出使用BNP比值（实际测量的血浆BNP水平与由年龄和性别校正的血浆BNP水平的正常上限值之比）作为识别高危患者的判定标准，该研究显示持续BNP比值>1与长期死亡率升高密切相关^［^34］。新近CURRENT AS注册研究发现，射血分数保留的无症状SAS（4.0<Vpeak<5.0 m/s）患者的BNP<100 ng/L，其主动脉瓣狭窄相关事件（死亡或因心力衰竭住院）的发生率较低（5年累积事件发生率为14.2%，1年为2.1%），可采取观察等待策略进行安全随访^［^35］。值得注意的是，上述关于利钠肽的研究均排除了左心室收缩功能不全和/或伴随其他严重瓣膜病等可以升高血浆利钠肽水平的疾病，因此这些研究的结果和结论或许只适用于单纯主动脉瓣受累和心脏功能大致正常的无症状SAS患者。

除了利钠肽之外，心肌肌钙蛋白、半乳糖凝集素-3（Galectin-3）、生长分化因子-15（GDF-15）、可溶性肿瘤发生抑制因子2（sST2）以及血管假性血友病因子（vWF）等生物标志物也能够预测无症状SAS患者的不良预后^［^36, 37］，但能否用于指导早期AVR治疗还需要进一步的研究。

满足上述风险评估中任意一条阳性标准的无症状SAS患者，与不满足这些标准的患者相比，在未来的时间内更有可能出现新发症状、接受AVR治疗或发生死亡，且满足的阳性标准越多，越有可能出现严重的不良事件。然而，我们需要注意的是，在对无症状SAS患者进行风险评估时，尤其在对负荷试验结果进行判读时，应排除包括其他严重瓣膜病、先天性心脏病和冠心病等在内的心脏疾病以及慢性阻塞性肺疾病等心外疾病的影响，以明确异常结果的出现确实与SAS有关。

二、手术干预时机

早期AVR治疗一般是指在无症状SAS诊断后3个月内接受AVR治疗。比较无症状SAS患者采取保守治疗策略与早期AVR治疗策略之间死亡率和不良心血管事件发生率的研究大都显示，早期AVR治疗可以使患者获益^［3］，但这些研究中，在主动脉瓣狭窄程度、左心室损伤程度以及动脉粥样硬化危险因素上，患者存在较大的差异，所以并非所有的无症状SAS患者都能从早期AVR治疗中获益。事实上，在大多数关于无症状SAS患者采取保守治疗策略的随访研究中，总的死亡率相较于其他不良事件的发生率低，而死亡（无论是全因死亡还是心脏死亡）又是心血管疾病研究中最重要的预后终点。虽然Vpeak≥5.0 m/s预示着无症状SAS患者预后较差，但患者发生的不良事件多为新发症状，而非心脏死亡^［38］。ACC/AHA指南仍建议Vpeak≥5.0 m/s的患者接受早期AVR治疗（Ⅱa类推荐），这是考虑到此部分患者病情进展迅速，很难准确预测其发生不良事件的时间，而且一旦出现症状，预后极差，对此部分患者实施早期AVR治疗有可能改善很多患者的预后甚至挽救生命。

早期AVR治疗的循证医学证据主要集中在外科AVR（surgical AVR，SAVR）上，前文提及的早期AVR治疗也主要是指早期SAVR治疗。随着经导管主动脉瓣置换术（transcatheter AVR，TAVR）的蓬勃发展，TAVR的适应证人群也从外科手术禁忌或高风险的症状性SAS患者逐渐拓展至外科手术低风险的症状性SAS患者，但目前仍缺乏TAVR改善无症状SAS患者预后的证据，因此，目前的指南不推荐对任何无症状的主动脉瓣狭窄患者行TAVR治疗，但在无症状患者中引入TAVR，无疑可以消除外科手术禁忌或高风险的无症状患者接受AVR治疗的障碍^［2］。TAVR较SAVR的创伤更小，而且在外科手术低风险的患者中TAVR与SAVR相比甚至有着更低的死亡、卒中或再入院的风险^［39］，加之无症状SAS患者的一般状况要好于症状性SAS患者，所以我们有理由推测TVAR能够安全地替代SAVR用于无症状SAS患者的早期AVR治疗。EARLY TAVR研究（NCT03042104）是一项正在进行中的随机对照试验，目的是在无症状SAS患者中比较早期TAVR治疗与保守治疗的有效性和安全性；主要结局为全因死亡、所有类型的卒中和因心血管原因而意外住院的复合终点。EVOLVED研究（NCT03094143）虽然主要是探讨采用高敏肌钙蛋白升高和左心室中壁纤维化来指导早期AVR治疗能否改善患者的预后，但这项随机对照研究并没有限定AVR的术式，SAVR或TAVR都可以选择，所以这项研究的最终结果也能为早期TAVR治疗在无症状SAS患者中的应用价值提供重要的参考。对于无症状SAS患者，TAVR的实施时机和手术安全性是至关重要的。如果手术太早，手术风险将不足以抵消SAS所引起的心血管死亡风险；但如果太晚，则手术可能无效，因为不可逆的心肌纤维化已经发生，从而阻碍心肌恢复，减弱TAVR在降低无症状SAS患者猝死风险中的作用^［2］。在决定对无症状SAS患者进行干预时，还应考虑患者的合并症以及预期寿命。

当前指南推荐在部分无症状SAS患者中实施早期AVR，特别是符合下列条件的患者：LVEF<50%（Ⅰ类推荐）、运动试验期间出现症状（Ⅰ类推荐）或运动耐量减低（Ⅱa类推荐）或收缩压降低（Ⅱa类推荐）、Vpeak≥5.0 m/s（ACC/AHA Ⅱa类推荐）或5.5 m/s（ESC Ⅱa类推荐）、快速病变进展伴严重瓣膜钙化（Ⅱa类推荐）、存在重度肺动脉高压（有创测量证实静息SPAP≥60 mmHg）（Ⅱa类推荐）、BNP水平明显升高（指>3倍的年龄和性别校正的正常值；前提为在没有其他解释的情况下，反复测量证实）（Ⅱa类推荐），然而在其他患者（一般为外科手术低风险的患者）中则需要权衡早期AVR治疗的获益是否多于手术本身以及人工瓣膜并发症的风险。

根据现行指南的推荐和大量临床研究的结果，我们特将射血分数保留的无症状SAS患者接受早期AVR治疗的指征和时机总结如图1所示。

【综述】无症状重度主动脉瓣狭窄患者的风险评估和行主动脉瓣置换术的时机

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有研究显示无症状SAS患者就诊的医院等级和医生水平在很大程度上影响了后续的治疗策略，相对基层的医院往往倾向于采取保守的治疗策略，而拥有心脏外科手术能力的大型医院更倾向于采用手术的方法纠正此类患者的主动脉瓣狭窄^［^40］，这样的两极分化情况在我国可能更为明显，所以需要提高所有心内科医生对无症状SAS的认识，积极使用无创性负荷试验、影像学技术以及生物标志物对此类患者进行风险评估，以期从中筛选出高危而适合接受早期AVR治疗的无症状SAS患者，使这些患者从AVR治疗中获益。总之，无症状SAS患者在考虑接受早期AVR治疗时除了需要充分评估风险之外，还需要考虑可能的手术并发症和成本效益比。

所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献略