Hong Liu, et al. Derivation and Validation of a Nomogram to Predict In-Hospital Complications in Children with Tetralogy of Fallot Repaired at an Older Age. JAHA 2019
背景：我们旨在开发并验证一个年长法洛四联症患儿修复术后住院并发症的预测模型。
方法和结果：由来自天津数据集的513名患儿组成开发队列，来自合肥和厦门数据集的158名患儿组成验证队列。我们使用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）筛选变量，将Logistic回归系数用于风险评分。我们通过阈值分析将患者分为不同的风险类别，并使用Logistic回归研究了与住院并发症的相关性。住院期间的并发症定义为死亡、需要大量药物支持(血管活性药物评分为20分)和需要机械循环支持。基于11个术前和4个术中选择变量加权的风险评分，我们将开发队列中的患者分为低、中、高风险组。就低风险组而言，中等和高风险组具有明显增高的住院并发症风险 (调整后OR值：2.721 [95% CI，1.267-5.841]，P = 0.0102；9.297 [95% CI，4.601-18.786]，P<0.0001)。将ariar-risk分类器(绝对和相对低风险、中等风险、急进性和难治性高风险)与年龄和平均血压相结合的列线图显示出良好的辨别能力和用于开发队列的拟合优度(曲线下面积：0.785 [95% CI，0.731-0.839]；Hosmer-Lemeshow检验，P=0.544)和外部验证队列(曲线下面积：0.759 [95% CI, 0.636±0.881]；Hosmer-Lemeshow检验，P=0.508)。
结论：以风险分类为导向的列线图是一种可靠的用于预测法洛四联症患儿住院并发症的模型，并加强了基于风险/效益的决策。
统计学方法
在数据分析之前，对开发和验证队列中的预测变量进行缺失值检查。在预测因子中，缺失数据的比例在0-31.7%之间。为了纳入分析中的这些数据，我们使用R的mice软件包，通过链式方程的多重插补来估算缺失数据，其中默认设定(k)=5的情况下嵌入了预测性均值进行匹配。结果测量值缺失以及人口统计学和手术记录缺失的患者被剔除于开发队列(28/573，4.9%)和验证队列(47/262，17.9%)。
数据以分类变量的频率(百分比)和连续变量的中位数(四分位间距[IQR])表示。对分类变量采用C²检验或Fisher精确检验，对连续变量采用Student-t检验或Mann Whitney U检验，以评估组间差异。在开发和验证队列中，使用Kruskal-Walli总体均衡性秩检验对插补前和插补后数据集进行比较。
模型推导是根据《个体预后或诊断多变量预测模型的透明报告》(TRIPOD)指南进行的。我们纳入了一组术前变量(包括临床和解剖特征)和术中变量(包括手术和体外特征)的预定义预测变量。我们在惩罚Logistic回归模型(R包glmnet)中应用了最小绝对收缩和选择算子(LASSO)分析，以从开发队列中的所有术前和术中候选因素中选择最有用的预测变量。随后，我们构建了预测评分模型，根据LASSO分析所选变量的表达水平与开发队列中通过Logistic回归分析加权的相应回归系数的乘积，为每个患者分配住院并发症风险评分。然后，我们使用广义加性模型拟合风险评分与住院并发症相关发病率之间的剂量反应关系，并使用Empowerstats软件(X&Y Solutions)进一步找到最佳截止点。从用于将患者分为不同风险类别的预测模型输出的评分阈值被定义为在2分段回归模型中给出最大对数似然值的评分。使用Dunnett方法对住院并发症发生率与对照组(最低风险类别)进行多次比较。
我们使用基线特征的Logistic回归进一步评估了风险分类与住院并发症的相关性。我们还通过在此模型中输入每类风险得分的中位值作为连续变量，对线性趋势进行检验。我们从多变量Logistic回归模型入手，绘制了住院并发症列线图，从而获得了住院并发症概率估计值。同时，我们纳入了一组风险分类器和基线特征的预定义预测变量(手术时年龄组、性别、体重、身高、BMI、心率、呼吸率、收缩压、舒张压、脉压差和平均动脉压)，并采用基于赤池信息准则(AIC)的逐步程序和多分式多项式方法进行变量选择。
我们使用bootstrap重采样过程(每个模型1000个bootstrap样本)对模型开发进行了内部验证，以提供模型性能的无偏估计。为了评估模型性能的外部有效性，使用158名儿童患者(合肥和厦门队列)的独立外部数据集，我们检查了总体准确度(Nagelkerke s . R2)、校准度(校准图和Hosmer Lemeshow校准试验)和辨识力(接收器工作特性曲线下面积[AUC])。我们还绘制了决策曲线，以评估诺谟图辅助决策的净效益。为了按手术年龄调查住院并发症的累积发生率，我们采用了以年龄为时间尺度的Kaplan Meier估计法。
为了研究列线图协变量的预测强度是否会随手术年份的变化而变化，我们从列线图中提取了线性预测因子，并使用Wald检验研究了此类线性预测因子与手术年份之间的相互作用。双侧P值< 0.05被认为具有统计学意义。我们使用Stata v14(StataCorp)和R软件(v 3.2.0；r统计计算基金会)。
图1 数据集
A：天津泰达国际心血管病医院：开发队列513例；
B：中国科学技术大学附属第一医院心外科：验证队列83例；
C. 厦门大学附属心血管病医院心外科：验证队列75例
图2 LASSO回归
A. 系数概况图显示了术前和术中因素的系数大小如何随着k值的增加而缩小，这些因素及其回归系数是根据LASSO模型的最佳k值为模型选择的；
B. LASS模型的惩罚图；颜色误差线表示标准误差；
C. LASSO模型的最优k惩罚，最大AUC为0.785
图3 ARIAR-Risk分类器+Triple-Risk分类器
风险评分与住院并发症发病率之间的剂量反应关系，以及将患者分为风险类别的阈值点
图4
调整了Triple-Risk风险(即低、中、高)分类器(B)和ARIAR-Risk分类器(C)与95% CI的住院并发症概率和OR之间的关联。
图5 住院并发症列线图
该列线图提供了一种方法，可根据患者的协变量组合，计算法洛四联症完全修复术后发生术后住院并发症的累积发生率。
图6
开发队列(B)、bootstrapping内部验证队列(C)和院内并发症列线图外部验证队列(D)的AUC。院内并发症列线图的开发队列(E)、bootstrapping内部验证(F)和外部验证队列(G)的校准图。阴影区为累积发病率的95% CI。虚线是参考线，表示理想诺模图的位置。
开发队列(H)、bootstrapping内部验证(I)和外部验证队列(J)中住院并发症列线图的决策曲线。灰色实线表示治疗所有患者的策略的净效益。蓝色虚线表示不治疗患者的净效益。
彩色实线表示开发队列(H)、自举内部验证(I)和根据诺谟图预测的外部验证队列(J)治疗患者策略的净效益。
图7 KM曲线
随着手术年龄的增加，住院并发症的累积风险。按照总体(A)、Triple-Risk风险(即低、中、高)分类器(B)和ARIAR-Risk分类器(C)绘制的Kaplan-Meier曲线。阴影区为累积发病率的95% CI。
在这项多中心回顾性队列研究中，我们基于所选择的11个术前和4个术中变量，开发并验证了一种新的预测工具，以提高预测中国年长法洛四联症患儿住院并发症的能力。我们的结果显示，本研究中开发的Triple-Risk分类器将患者分为低、中、高风险组，这些风险组的患者其发生院内并发症的概率也明显不同。此外，优化后的ARIAR-Risk分类器在预测年长法洛四联症修补术后住院并发症方面的性能明显优于Triple-Risk风险分类器。我们构建了一个基于ARIAR-Risk分类器和独立基线变量的列线图来预测住院并发症的个体风险，该图显示出了良好的区分度和拟合优度。
鉴于法洛四联症是一种异质性较大的疾病，住院并发症是多因素协同作用的结果，探索院内并发症的起始和来源的关键决定因素可能有助于改善预后和治疗策略。在当前研究中，我们确定了一组由15个围术期变量构成的模型，可有效预测较大年龄时接受法洛四联症修补术儿童的住院并发症。在这些候选因素中，较低的McGoon比值、右向左分流、较低的LV舒张末期容积指数、右束支传导阻滞和主-肺动脉侧支的存在此前已被证明与更严重的RVOT梗阻相关，因此可导致更差的结局。在既往存在重度发绀、缺氧发作(Tet spell)、较高的红细胞容积和较低的NYHA分级患者中，心脏自动调节能力可能受损，从而使心脏更容易受到旁路循环手术造成的影响，并损害功能恢复。
有趣的是，我们的结果表明，较高的主动脉骑跨度与住院并发症的风险增加相关；这一发现可以用以下事实来解释：骑跨程度较大的患者通常需要较大的Dacron补片来闭合室间隔缺损区域，从而导致心肌变形和几何损伤。研究发现，孤立的漏斗部流出道补片、未行三尖瓣切开和较短的CPB持续时间会将侵入性的影响降低，这可更好地保护心脏结构完整性，并将主要由缺血/再灌注损伤诱导的全身炎性反应降至最低。在紫绀型心脏病患者的旁路手术中，通过调节氧压降低复氧水平，已取得了具有临床前景的结果；这种方法可能减轻了紫绀型患者的缺氧/复氧损伤，以降低主要器官功能障碍的风险。因此，该预测模型可能有助于临床医生识别法洛四联症修复术后的高危患者。
尽管一些风险因素和生物标志物与小儿心脏手术后的院内并发症相关，但目前仍缺乏这种特异性列线图来预测个体的院内并发症风险，尤其是对于法洛四联症修复术后；因此，我们引入了ARIAR-Risk分类器。该分类器提供了对法洛四联症修复的病理生理学、解剖学和手术异质性的见解，以及反映社会人口统计学和基线临床异质性的独立基线变量，以开发用于预测住院并发症的列线图。该诺谟图在外部验证队列中得到了进一步的验证，表现出良好的模型性能；为预测小儿法洛四联症修复术后的预后提供了一种更为简便、准确的方法。
除了15个关于临床、解剖、生理和手术方面的候选因素外，我们确定手术年龄是院内并发症的独立预测因素。我们的分析显示，随着年龄的增长和平均血压的下降，住院并发症的趋势也相应增加。基线平均血压较低表明器官供血减少和终末器官损伤(如脑和心脏)，会导致严重后果。3个月至3-4岁是临床实施法洛四联症手术的较好年龄段；然而，在我们的研究中，患者的中位年龄约为5岁。在世界上许多地方，5岁是法洛四联症中相对较晚的修复年龄，大多数病例在婴儿期或随后不久被修复，因为较大的年龄与右心室僵硬程度、较高的舒张功能障碍以及因长期发绀导致的死亡率和发病率增加有关。鉴于年龄的异质性，我们将开发队列分为较年轻和较年长的亚组，以研究诺谟图模型在这两组患者中的表现是否相同。我们的结果表明，诺谟图模型对年轻亚组的辨别能力优于年长亚组。考考虑到样本队列年龄，我们的结果的可推广性必须在人口统计学和临床特征的背景下进行解释，特别是对于我们当前研究中的手术年龄。
据我们所知，本研究是第一项纳入术前和术中特征的研究，旨在开发和验证一个预测年长法洛四联症患儿住院并发症的模型。我们的发现表明，Triple-Risk分类器能够有效地将患者分为不同的住院并发症风险组，从而提高了对患者预后评估的预测价值。此外，我们的研究结果表明，在识别年长法洛四联症修复术后发生院内并发症的患者时，优化后的ARIAR-Risk分类器可能比Triple-Risk风险分类器具有更好的预测性能。包含ARIAR-Risk分类器的列线图可能有助于临床医生指导年长法洛四联症患者个性化治疗方案的选择。然而，值得注意的是，本研究中的患者都是在较大年龄时接受了法洛四联症的手术修复，这与世界其他地区的情况大不相同。
