Afonso B. Freitas-Ferraz, et al.Aortic Stenosis and Small Aortic Annulus–Clinical Challenges and Current Therapeutic Alternatives. Circulation 2019
主动脉小瓣环的存在对严重主动脉狭窄患者的治疗构成相当大的挑战，特别是在老年妇女中更是常见。治疗这些患者的最佳方法仍有争议，一些手术策略如主动脉根部扩大、环上支架型人工瓣膜、无支架生物瓣膜和免缝合线生物瓣膜已经提出以改善瓣膜血流动力学和临床结果。最近，经导管主动脉瓣置换术已成为治疗主动脉瓣狭窄的有效选择，在主动脉瓣环较小的患者中观察到良好的瓣膜血流动力学结果。本综述的目的是概述主动脉瓣狭窄患者中主动脉小瓣环的定义、患病率和临床影响，并评价目前可用于改善这一人群的瓣膜血流动力学和预后的不同治疗策略。
小主动脉瓣环(SAA)的存在是主动脉瓣狭窄(AS)患者的一个临床挑战。SAA和主动脉根部较小与主动脉瓣置换术(AVR)后预后较差有关，如死亡率增加、缺血性心血管事件和中风发生率增加。此外，SAA的存在可能使主动脉瓣疾病的评估变得困难，也增加了主动脉瓣干预的复杂性，并增加PPM的风险，进而与围手术期和总体死亡率的增加有显著关系，且随着程度而逐渐增加，使主动脉瓣血流动力学不佳、左心室重构减弱。已经提出了一些手术策略来改善这些患者的瓣膜血流动力学和临床结果，包括主动脉根部扩大术(ARE)、发展环上支架型人工瓣膜、无支架生物瓣膜以及最新的免缝合生物瓣膜。经导管主动脉瓣置换术(Transcatheter aortic valve replacement, TAVR)已成为有症状的重度AS和中高手术风险患者的治疗替代方，TAVR似乎对SAA患者特别有益，可改善瓣膜血流动力学和预后。这篇综述的目的是概述SAA在AS患者中的患病率和临床挑战，并评估目前关于外科和经导管治疗改善这些患者的瓣膜血流动力学和临床结果的数据。
定义
在解剖学上，主动脉环是一种复杂的三维冠状结构，是心脏纤维骨架的一部分。从外科角度来看，通常位于解剖上心室主动脉管道连接处，可以在此缝合人工瓣膜。相反，从影像学的角度来看，主动脉环对应于3个主动脉瓣冠状环基底部连接形成的虚拟环(图1A)，这是目前TAVR领域使用的定义。
到目前为止，对于定义SAA的截断值还没有形成明确的共识，这导致了不同研究对同一概念使用了多个定义。而且，制造商对瓣膜的定义也不一致，如外部缝合环(机械瓣膜)、安装环(支架生物瓣膜)或内通道(异体移植和一些无支架生物瓣膜)的直径互相不一致，这可能导致对两种瓣膜血流动力学性能进行比较时得出错误结论。这个问题通过ISO对人工瓣膜尺寸进行规范标记在一定程度上得到了解决，使得制造商生产的瓣膜直径与组织瓣环直径相匹配从而使手术能将人工瓣膜置入人体内。
在手术中，SAA最常被定义为不能容纳瓣膜大小>21 mm瓣环；术前超声心动图测量或术中直接测量≤23 mm的主动脉瓣环也被认为是SAA。
SAA患病率
关于SAA在AS患者中的发病数据有限。在最近的一项关于辛伐他汀和依折麦布
在主动脉瓣狭窄的试验中，小主动脉根部定义为一个主动脉窦管交界身高指数< 14mm/m（女性）或< 15mm/m（男性），在无症状患者中有17%会发生轻度至中度AS。这些患者与正常的主动脉根部人群相比通常有明显的小瓣环(平均直径21.3mm)。在美国和北欧，患者接受人工瓣膜大小≤21mm的发生率从22%到44%不等。与北欧相比，来自南欧国家的患者接受≤21mm的瓣膜更加频繁，接受较小尺寸主动脉瓣的风险增加近7倍，这意味着PPM的风险增加了2倍。亚洲人群的主动脉瓣直径显著小于欧洲人群(20.4±1.46 mm vs 22.0±1.84 mm, P<0.01)。
AS合并SAA的人群特点
在所有关注SAA患者的研究中，女性患者占比偏多，在接受19mm或21mm瓣膜的患者中女性可能占88-91%。此外，由STS和Logistic EuroScore指出，SAA患者会表现出更高的手术风险，如较低的体表面积、肥胖(体重指数> 30)、2型糖尿病、心房纤颤、慢性肾功能衰竭(估计GFR< 60mL·min–1·1.73 m–2)等并发症发生率较高。
主动脉瓣环大小的评估
使用CT或MRI的3D成像技术可以显示出AA的椭圆形横断面形状，而二维成像方式如经胸超声心动图(图1B)或经食管超声心动图(TEE)测量椭圆的较小直径，这样更容易低估AA的直径。因此，CT、MRI和3D TEE是术前评估主动脉环最准确的技术(图1C和1D)。然而，它们的使用在外科实践中意义不大，因为术中使用瓣膜大小测量器测量AA仍然是手术主动脉瓣置换最常用的确定瓣膜大小方法。
PPM
当正常功能的人工瓣膜的有效开口面积(EOA)与身体大小相比太小时，就会发生PPM，这导致瓣膜不能满足患者在休息和运动时的心输出量需求。PPM的截止值是根据跨瓣压力梯度与EOA之间的关系确定的。一般为将0.85 cm/m2认为是PPM的阈值0.65-0.85为中度， ＜0.65为重度然而，在肥胖患者(体重指数≥30kg /m2)中，已经提出了更低的截断值，因为测量的或预测的EOA可能高估PPM的严重性。
可以理解的是，AS和SAA患者接受SAVR时更容易接受较小的人工瓣膜，因此发生PPM的风险更高。PPM对AVR后左室重构有显著影响，可能影响术后冠状动脉血流储备的正常化，对左室功能有不利影响。此外，研究发现PPM是远期死亡率的独立预测因子，与严重程度成比例，并与结构性瓣膜退化(SVD)的增加有关。
带支架瓣膜
由于预期寿命的延长和相关的合并症，大约80%的主动脉位瓣膜是生物瓣膜，特别是支架生物瓣膜。然而，支架和缝合环的存在导致了较小的EOA，导致相对的血流阻受和更高的经瓣跨瓣度(图2A)。这一问题与几乎所有人工瓣膜的梗阻性有关，对于SAA患者尤其重要，在这种情况下，最佳的瓣膜选择可能是一个挑战。
血流动力学性能
支架型生物瓣膜的血流动力学性能和临床结果已被多项研究证实。在SAA患者中，在采用支架生物瓣膜行SAVR后，总体PPM发生率和严重PPM发生率分别为45.1%-93.8%和4.0%-22.8%。这种较大的变异性可能是由于环内和环缝合生物瓣膜存在血流动力学性能差异。与传统的环内缝合相比，在SAA患者中，环上缝制瓣膜与血流动力学改善相关。
此外，比较不同支架型瓣膜的随机临床试验显示，Edwards Magna(Edwards lifescience)瓣膜的平均跨瓣压力略低，EOA较大，但是这些差异在SAA患者中并不明显。对于SAA患者，Mitroflow瓣膜似乎是一种有效的选择，因为其流线型的缝合线环和安装在支架外侧的单片牛心包可以最大限度地增加瓣膜流量。与其他心包制作的瓣膜相比，这种设计在特定直径下的EOA更大，但中长期耐用性受到了关注。一些研究发现它的SVD加速和再手术率增加，特别是对于19和21m的瓣膜。Triecta瓣膜(Abbott Vascular)是另一种类似的瓣膜，也是转专为环上缝合设计的瓣膜。回顾性研究表明，在12个月的随访中，与Mitroflow和Perimount Magna瓣膜相比，该瓣膜具有更好的血流动力学(较低的平均跨瓣压差和较大的EOA)，尤其是在选择小瓣环（19,21mm）的患者中。此外，在整个样本中，Trifecta显示出的严重PPM率低于Magna和Mitroflow瓣膜(1.3%、3.2%、5.8%，P=0.048)。
临床结果
围手术期和5年死亡率平均分别为5%(4.4%-6.1%)和24%(19%-28%)，晚期死亡率主要由心脏以外的原因决定。目前已经提出小尺寸瓣膜对运动耐有害影不良响，这可能与运动中较高的主动脉压力有关，这可能会阻碍AVR术后的临床获益。在AA≤23 mm的患者中，发现Perimount、Mosaic和Soprano瓣膜(已停售)在运动中有较高的压力梯度，而Edwards Magna瓣膜的压力梯明显低于其他这个瓣膜。
主动脉根部扩大术
主动脉根部扩大以植入更大的瓣是SAA患者行SAVR的第一个辅手术选择。Nicks-或Manouguian技术是主动脉根部扩大最常用的方法。相反，另一个通过前入路的方法是Konno-Rastan技术，虽然这种方法可以最大限度地增加主动脉根部的大小，但它主要用于消除儿童主动脉下狭窄相关的左心室道梗阻。
血流动力学性能
尽管有几项研究分析了ARE后的临床和血流动力学结果，但都来自观察性登记研究数据，其中大多数采用回顾性方式，没有对照组。值得注意的是，应该将纳入全队列的研究与关注SAA患者的研究区分开。与预期的一样，前一组患者行ARE后表现出较小的EOA指数，因为扩大技术是应用在大多数病例中存在SAA的患者上。然而，关注SAA的研究显示，接受ARE的患者PPM的发生率较低(在行ARE和不行ARE的患者中，中重度PPM的发生率分别为42.6%和69.4%，P<0.01)，与传统AVR患者相比，EOA指数明显增加(0.92±0.01 vs 0.84±0.07 cm2/m2, P<0.01)。此外，在最近的一项研究中，随着时间的推移，ARE获得的优越的血流动力学在随访中一直维持(EOA指数在出院时和18年随访中最大值分别为为0.91±0.23和0.88±0.20 cm2/m2，平均夸瓣压差分别为15±6 mm Hg和14±6 mmH)，没有严重的PPM发生的病例，且室间隔厚度明显降低(从12.1±0.8 mm 下降至 10.8±1.2 mm, P<0.05)。
临床结果
围术期结果
正如预期的那样，通因为增加了手术的复杂性，所以ARE延长了手术时间，平体外循环时间和主动脉交叉阻断时间分别增加了8 ~ 32分钟和8 ~ 19分钟。关于ARE手术死亡率的报道有矛盾的结果，一些研究发现有高的手术死亡率和因出血导致的再次手术，而其他的报道认为其有较低的30天死亡率。然而，没有研究确定ARE是手术死亡率的独立预测因子。此外，一些研究显示接受ARE的患者围手术期死亡率随着时间的推移而下降，这表明了学习曲线效应并强调了外科医生的专业知识对改善预后的重要性。事实上，目前一个大的队列研究没有发现ARE与住院死亡率增加或不良早期结局相关。然而，Nick或Manoguian技术与起搏器植入率较高相关，而无冠状窦修复后出血风险增加。
远期结果
在SAVR手术中使用ARE没有明显改善远期死亡率或心脏不良事件发生。SAA患在接受SAVR合并或合并ARE的患者中，10年死亡率分别为30.3%和35.0% (P=0.41)。在长期随访中，ARE作为手术AVR的辅助治疗与充血性心力衰竭发生减少和心脏不良事件的减少有关。同样重要的是要考虑ARE对未来干预的潜在有益影响，特别是对于那些使用小尺寸生物瓣膜且再SAVR手术风险较高的年轻患者，这些患者是瓣中瓣TAVR的候选者。在生物性瓣膜退行性变的情况下，实施ARE可以允许使用更大的经导管瓣膜从而使这些患者受益。事实上，外科手术植入生物瓣膜导致已经存在的严重PPM已被证明会加速SVD，并与TAVR术后残留的平均夸瓣压差风险增加、功能受损和死亡率增加有关。
无支架生物瓣膜
无支架瓣膜是取消了缝合环及支架部分，设计是模拟主动脉瓣的生理解剖结构，从而提供符合生理的跨瓣血流模式及更好的血流动力学表现。
无支架瓣膜广义上可以分为两种，一种是只能移植到冠状动脉一下主动脉瓣位置（如Toronto SPV, CryoLife O´Brien, Freedom SOLO瓣膜），另一种是置换冠状动脉水平下的根部或者整个根部替换（如Medtronic Freestyle 和 Edwards Prima Plus）。
最常见的用于植入无支架生物瓣膜的技术是冠状动脉下置换和全根部置换技术。对于SAA患者，特别是主动脉钙化的患者，只在冠状动脉下植入免缝合瓣膜的潜在局限是由于瓣膜形状的改变导致的瓣膜功能不全。然而，与上者相比，全根部置换术恢复了Valsalva窦和窦管连接的生理功能，实现了更大的开口面积和良好的血流动力学，这可能对SAA患者避免PPM尤其有益。
目前，只有Freedom SOLO (Sorin Group) 和Medtronic Freestyle在市场上有售。表3详细总结了比较无支架生物瓣膜和支架瓣膜治疗SAA患者的最相关研究的特点和结果。
血流动力学性能
一项随机临床试验比较了Medtronic Freestyle(一种仿制主动脉根部的猪心包瓣膜)，与之前描述的支架Trifecta瓣膜在AA≤23 mm患者中术后EOA指数相似，在1年的随访中平均跨瓣压力、EOA、左心室重量下降都相似。尽管如此，Freestyle瓣膜是通过冠状动脉下技术植入的，如果进行全根部替换可能会取得更好的结果。事实上，目前已经发现用冠状动脉下植入技术替换Freestyle瓣膜与高PPM发病率和高的早期死亡率有关，特别是在置换19mm生物瓣膜的患者中，这导致了当预期会发生PPM时，建议考虑采用全根部置换技术或ARE手术。一些非随机研究表明，与支架瓣膜相比，全根部无支架生物瓣膜可以植入更大的瓣膜尺寸并与获得更大的EOA指数、更低的跨瓣压力差、左心室功能改善以及更小的左室收缩末直径。此外，在SAA（≤20mm）的患者中，与替换支架心包瓣膜相比，全根部无支架主动脉生物瓣膜(23mm的Freestyle 和 Prima Plus)提供了显著增加的预期EOA指数，这种技术可以在患者体内植入大3 – 4mm的瓣膜，从而显著降低跨瓣压力梯度。
除了Medtronic Freestyle瓣膜以外的另一种商业瓣膜是Freedom Solo，这是一种心包缝制无支架瓣膜，可植入冠状动脉下-瓣环上位置。在接受19或21 mm生物瓣膜的SAA患者中，与Mitroflow瓣膜（环内缝制）相比，这种瓣膜表现出了更好的血流动力学性能，显示出明显较大的EOA和更低的跨瓣平均和峰值压力梯度，并在中期随访中保持稳定结果。术后早期PPM的发生率因植入瓣膜的大小、类型和植入技术的不同而不同。Freedom SOLO(≤21mm)的发生率为28%。然而，使用Freestyle 瓣膜通过冠状动脉下水平置入技术PPM的发生率从10%（21 到23 mm尺寸）到91% – 80%（19- 和 21-mm大小）不等。
临床结果
围术期结果
无支架瓣膜植入后PPM与30天高死亡率相关，而较小的瓣膜尺寸被认为是手术死亡率的最强独立预测因子之一。此外，与SAA患者手术技术困难相关的问题也可能是死亡率增加的原因。
远期结果
瓣膜大小对晚期死亡率的影响尚不清楚。在一项研究中，植入较小的人工瓣膜被认为是晚期死亡率的预测因素，但其他研究表明，尽管早期死亡率较高，但长期存活率是相似的。关于无支架瓣膜在SAA患者中的持久性的信息很少。Wollersheim等人描述了与支架瓣膜Mitroflow相比，无支架瓣膜Freedom SOLO瓣膜具有更强的耐久性，在7年的主动脉瓣再手术发生率（0% vs 7.1%，P=0.03）和SVD发生率（0% vs 4.5%， P=0.08）方面，无支架瓣膜更胜一筹。然而，SVD可能要到很晚才会显现出来。在一项研究中，61%的患者接受了23mm或更小的Cryolife O ‘Brian无支架瓣膜（目前已停售），结果免于SVD的发生率5年为91%，10年为44%。
图1：不同影像学手段测量主动脉瓣环大小。
图2：不同的支架型、无支架、免缝合、经导管置入的生物瓣膜。
