lydia K Wright, et al. Long-term outcomes after intervention for pulmonary atresia with intact ventricular septum. Heart 2019
目的:室间隔完整型肺动脉闭锁（PA/IVS）可以通过各种手术和导管介入治疗。我们的目标是通过治疗策略来理解PA/IVS患者长期无移植生存。
方法：来自儿科医疗联盟的队列研究，这是一个多机构注册机构，在与国家死亡指数和器官采购和移植网络取得联系后获得预期结果数据。
结果：1982年至2003年经历了初次手术或导管介入手术的PA/IVS患者被纳入（平均随访年数16.7年,IOR:12.6-22.7)。在整个研究期间，616位患有PA/IVS的患者经历了三种初次治疗方法中的一种：主动脉肺动脉分流术、右心室减压术或两者兼用。初次治疗的死亡风险因子包括出生年龄早（1982-1992年）、染色体异常和冠状动脉单口或双口闭锁。新生儿住院的幸存者中（n=491），有99名死者（4个移植后）和10名移植（死亡或移植的中位年龄0.7岁，IQR：0.3-1.8岁）。明确的修复或晚期姑息以完全双心室修复的形式实现（n=201），半心室（n=39）或Fontan（n=96）。20年生存率为66%，但对于最终修复后存活的出院患者，单心室患者达到97.6%，1.5心室患者达到90.9%，完全双心室修复患者达到98.0%（log-rank p=0.052）。
结论：PA/IVS无移植生还由于显著的婴儿和期间死亡率。存活到成年早期对于患者达到他们预期的独立修复类型来说是很好的。
室间隔完整的肺动脉闭锁（PA/IVS）是罕见先天性心脏病缺陷，有着显著的异质性，主要是由于右心室（右心室）和三尖瓣不同程度的发育不良以及同时存在冠状动脉畸形，对治疗和预后有重要意义。
由于解剖的异质性，PA/IVS患者经历了多种介入治疗包括新生儿双心室（2V）修复，开始主动脉-肺动脉分流导致单心室姑息，1.5心室姑息，或童年期双心室修复。最后，有些需要心脏移植作为初次或再次治疗。从历史上看患者存活率很低。很少研究评估这些采用干预策略进行分层的患者的长期预后。
使用与国家注册死亡和移植登记的大型、多中心、临床注册处，我们检验了无移植的PA/IVS患者的长期存活。我们旨在明确基于介入策略下患者死亡或移植的高风险。
研究人群
我们对1982年至2003年在儿科心脏治疗协会（PCCC）行初次心脏介入的患者执行回顾性队列研究。PCCC包含了在美国的47家机构进行的小儿心脏手术的信息，占美国每年儿科心脏手术15%-30%，全国各个中心病例或结果类似。
临床变量和随访数据
收集的数据包括初次手术时的年龄和体重，性别，手术类型，已知的染色体异常，导管和外科数据。冠状动脉畸形在新生儿住院期间有心导管检查确定的，如果有的话；血管造影图像无法进行独立的回顾。冠状动脉解剖被描述为有着一或两个冠状动脉口闭锁，显示冠状动脉瘘管±狭窄，或者与右心室有着不明显的瘘管连接。从PCCC中心得到了1982年-2011年住院死亡率的信息。至2014年，从相关联的国家死亡目录和器官获取和移植网络得到预后数据。只有足够的连锁标识的患者被纳入到最终队列。
基于新生儿住院期间进行的介入，患者在他们初次修复期间被安排了3种类型中的1种：主动脉-肺动脉分流，右心室减压，或两者皆有。患者根据出生年龄分配到大致相同的年代：1982年-1992年，1993年-1997年或1998年-2003年。
基于最近随访状态，所有患者分配均被分配到生理终末状态。经历了Fonton的患者分类为单心室。经历了Glenn＋右心室减压分类1.5心室。在任何年龄接受右心室减压并由记录的任何先前放置的分流管闭合的患者被归类为完全双心室修复。“精确修复”被定义为获得Fontan单心室姑息或1.5心室姑息或完全双心室修复。在最近随访时间没达到精确修复的患者要么死亡要么在明确修复前进行了移植，未经明确修复存活或在PCCC外行额外手术。
数据分析
常规变量通过Student t检验或Wilcocon 秩和检验进行比较。使用卡方检验或Fisher精确检验来比较人口统计学特征或住院死亡率。采用Logistic回归计算初始干预时住院死亡的调整后ORs和95%CIs。该模型的协变量评估包括冠状动脉解剖，初次治疗年龄，初次治疗体重＜2.5kg，出生年代，性别，染色体异常的存在。冠状动脉闭锁的患者被扩张回归模型排除在外，因为他们数量少，死亡率高。Logistic回归被用来比较那些满足经过专门修复分类的精确修复的住院死亡率。持续非移植幸存者在精确修复出院后被统计。Kaplan-Meier生存期估计为20年，并使用log-rank检验对不同路径进行比较。其他潜在风险因子与长期生存相关性也被评估，包括冠状动脉状态（有或无冠状动脉瘘管），精确修复的年龄，初次介入治疗，出生年代，性别。这些比较是未经调整的分析，因为病例数有限；冠状动脉闭锁和染色体异常的患者被排除在外，因为在这些组中死亡率高和分布不平衡在精确修复类型之间。使用非参数方法计算每个互斥结果类别的累积发生率，将备选结果作为竞争风险处理进行了敏感性分析，以评估潜在的选择偏倚从患者排除，因为不充分的标识。这是通过比较被排除和被纳入患者的特征，并使用反概率加权来估计任何差异的潜在影响(在线补充方法)来完成的。统计学意义为p<0.05。采用SAS V .9.4进行统计学分析。
751例PA/IVS患者被确诊，其中132例被排除(123例有不充分的连锁标识，9例单独接受了房间隔球囊造口术)。识别不充分的患者在初次手术时年龄较大，住院死亡率高于那些患者包含了足够的标识符。两组间初始干预和最终修复类别的分布相似，尽管那些标识符不充分的人不太可能达到最终修复(在线补充表1)。在线补充表2提供了原始估计和加权估计的比较，以解释这种潜在的选择偏差。共有619名患者在研究期间接受了初始手术或基于导管的干预，有足够的连锁标识符，并被纳入队列。
住院新生儿死亡率
491例(79.3%)患者在未进行移植的新生儿手术中存活。表1显示了初始干预时住院死亡的患者特征和危险因素。
出生年也包括在校正模型中，使用样条来评估更广泛的类别是否遗漏了更细微的变化，但结果中没有任何有意义的变化(在线补充表3)。分流+右心室减压术患者的早期死亡率较高(25%死亡率vs最近出生时期的10%，p=0.0062)(在线补充表4)。在右心室减压术合并或不合并分流术的患者中，手术(19%)的死亡率高于经导管右心室减压术(8%)。
精确修复
总体而言，358名患者(58%)达到了确定修复，其中96名患者在新生儿时就进行了确定修复，132名患者在后续步骤中进行了确定修复(图1和图2)。等待确定修复的患者中有75人死亡，死亡年龄中位数为219天(IQR:在未接受新生儿右心室减压的患者中，分流术期间死亡或移植的发生率为21%。在成功实现第二阶段姑息后，这一比例下降，但在最终遇到PCCC的患者中，出现了12%的死亡率，中位死亡年龄为351天(IQR: 45-629)(图2B)。另有7人在住院接受最终修复期间死亡(表2)。
最后跟踪的最终状态生理学如图1所示。决策支持或反对房车减压在新生儿期显著相关,达到双修的可能性,没有2.4% vs 59.4%房车减压(p < 0.01)(图2)。减压后的房车做新生儿住院与35%的死亡风险或移植。房间隔缺损或卵圆孔未闭在17例(47%)1.5V患者和118例(53%)2V患者中进行了关闭，或在最终修复时或在后续手术中。
长期非移植生存者
该队列的1年、5年和20年无移植生存率分别为69%、65%和62%(图4A)，中位随访时间为16.7年(IQR: 12.6-22.7)。对于最终修复后存活出院的患者，单心室患者20年生存率为98%，1.5V患者为91%，完全2V修复患者为98% (log-rank p=0.052)(图4B)。应用逆概率权重后，最初干预的累积生存率和最终修复出院后的生存率均无显著变化，这表明排除没有完整标识符的患者没有意义的选择偏置(在线补充表2)。13例患者在最终修复后死亡，中位死亡年龄为2.74岁(IQR: 0.64-9.67)。最后随访的中位年龄为19岁(IQR: 15-23)。确定了所有新生儿住院后死亡的患者的死亡原因(n=99)。大多数(88%)的死亡是由于先天性心脏病或相关的心血管疾病。在我们的队列中，心脏骤停、心力衰竭和缺血性心脏病是最常被引用的死亡原因(表3)。
研究期间共进行了13例心脏移植手术。其中2例为初次移植，1例发生在初次分流术后新生儿住院期间;在最新的随访中，所有人都还活着。9例移植发生在分流管姑息后最终修复的患者中，并导致3例移植后死亡。1例晚期移植发生在1.5V修复后。
由于PA/IVS的异质性，管理策略差异很大。本研究是迄今为止规模最大的评估PA/IVS患者长期预后的研究，重点关注不同介入策略的效果。通过使用来自PCCC的手术和导管数据，以及与国家死亡指数、器官获取和T移植网络数据库的联系，我们能够追踪这一异质性组从最初干预到最终修复到成年早期的结果。
我们的队列在干预类别中有显著的新生儿住院死亡率。先天性心脏外科医师协会(CHSS)的研究(迄今为止对该病变进行的最大的多中心研究)报道的1个月生存率为77%，而T无移植生存率为80%这在后期(1993-2003年)得到改善，特别是在接受右心室减压的患者中，这与其他研究一致。近年来，随着人们对可能存在右心室依赖的冠状动脉循环患者右心室减压的风险认识的提高，新生儿右心室减压的频率越来越低，而更多的是分流姑息，这可能是这种改善的部分原因。
此外，我们发现从手术右心室减压转向经导管减压，这些更保守的右心室减压的改善结果指出了对这些患者正确选择初始干预的重要性，并证实了以前的报告，即在机构中，无论右心室大小都倾向于早期2V修复的高死亡率在最近的一组患者中，我们发现接受右心室减压加分流术的患者死亡率最低;这一策略对没有右心室减压冠状动脉禁忌症的边缘性病例显示出了希望。在等待右心室生长的过程中，添加分流器可能有助于避免与明显的发绀相关的早期发病率和死亡率，并且对于大多数患者来说，这并不妨碍最终的2V修复。
同样与现有报告一致的是，我们发现那些最严重的冠状动脉疾病(冠状动脉单孔或双孔闭锁)的早期死亡率和移植率都很高。本组死亡率最高，仅有1例患者达到Fontan期。然而，冠状动脉病变较轻的患者(瘘管±狭窄，但无闭锁)的死亡率与未发现冠状动脉异常的患者相似，无论是在新生儿期还是在最终修复后。我们的研究支持了先前的报道,发现冠状动脉异常,除了最严重形式以外的不太重要的预测死亡率非常低的新生儿期和扩展了观测的死亡风险或移植的病人达到最终修复任何路径的平均16.2年之后最终修复(最大随访时间32.2年)。
在PCCC队列中，至少58%的患者实现了最终修复或晚期姑息，略高于CHSS研究中新生儿存活者到5岁时43%的成功率;未记录修复的死亡率为36%在我们的队列中，那些未被认为适合右心室减压的新生儿在分流术和Glenn生理学方面的风险继续升高。分流生理学上的高期间死亡率已被既往研究报道，无论是PA/IVS还是其他分流病变。Glenn期PA/IVS患者的高风险至少部分归因于合并冠状动脉异常;在Fontan缓解之前，任何依赖于右心室的冠状循环都必须依靠缺氧血在我们的研究中，新生儿住院外右心室减压通常效果不佳。有可能在这些患者中，右心室生长的机会已经过去;另外，无论什么因素导致他们最初的干预决定不减压右心室，仍然是他们的病理生理学的一个重要因素。最近的一项研究发现，在较晚就诊的人群中，晚期右心室减压也有类似的结果，但之前的其他大型研究没有按修复类型分析生存率。
在最终修复或晚期姑息治疗后，即使2V修复不可行，我们的研究对象仍有良好的生存。无论是初始干预还是最终修复的类型都不会影响最终修复后存活的患者的长期生存。令人惊讶的是，单心室患者的生存率与1.5V和完全2V修复的患者相似。很可能随着这些患者年龄的增长，在本研究的20年时间框架之外，他们可能会表现出结果的分歧，因为已知的Fontan生理并发症变得更加突出。我们的数据表明，许多导致死亡的危险因素，如严重的冠状动脉异常、染色体异常和其他未知的患者特异性因素，会导致新生儿期或最终修复前死亡。因此，能够在这些挑战中生存下来的患者是一个自我选择的群体，具有更有利的特征，死亡或移植的风险较低，与他们所遵循的路径无关。这表明，一旦证实在右心室减压或不减压时提供安全的灌注，冠状动脉异常并不影响长期生存。与我们的结果相反，澳大利亚和新西兰的一项多机构研究分析了Fontan队列的长期生存率，发现PA/IVS患者的晚期死亡率更高，特别是那些报道为右心室依赖性冠状动脉的患者这可能解释了我们Fontan亚队列中只有1例冠状动脉口闭锁患者的差异。我们的研究表明，选择合适的患者进行初始干预和最终修复，可以获得良好的长期生存，但需要进一步的研究来评估这组患者中较不明显的冠状动脉异常是否随着年龄的增长而给患者带来迟发性缺血和死亡的风险。
在我们的1.5V患者中，发现生存率下降的趋势是有趣的，以前没有报道过。几项研究发现，PA/IVS 1.5V姑息治疗组的功能容量和健康相关生活质量得分与Fontan患者相似或更差。这种发病率和死亡率可能与右心室减压时冠状动脉灌注的不良影响或这种不寻常生理现象可能导致肺反流或右房高压的不良后果有关。需要对这些患者的冠状动脉灌注和血流动力学进行更详细的分析，以帮助确定哪些患者不需要右心室减压。我们的数据和以前关于功能容量的报告都没有显示出优于Fontan的结果，这确实让人怀疑该策略在这个患者群体中的效用。然而，对这些患者进行成年期随访，以确定1.5V患者是否没有已知的Fontan并发症，从而获得长期生存优势是很重要的。
这项研究的局限性在于它具有追溯性。由于既没有超声心动图也没有血管图可供回顾，所以对个别病人解剖的详细分析是有限的。然而，确定右心室发育不全和冠状动脉依赖性的诊断标准是可变的，并且在一定程度上是主观的。通过包括所有属于这一诊断的病例，我们捕获了文献中报道的这种情况的整个频谱。与已发表的单中心或多中心研究相比，我们的队列中干预措施的分布和短期结果类似，这反映了这一点。此外，没有报告染色体异常的患者被认为不受影响。由于在研究期间对染色体异常的识别发生了变化，一些病例可能被遗漏了，特别是在早期。这项研究的局限性在于它具有追溯性。由于既没有超声心动图也没有血管图可供回顾，所以对个别病人解剖的详细分析是有限的。然而，确定右心室发育不全和冠状动脉依赖性的诊断标准是可变的，并且在一定程度上是主观的。通过包括所有属于这一诊断的病例，我们捕获了文献中报道的这种情况的整个频谱。与已发表的单中心或多中心研究相比，我们的队列中干预措施的分布和短期结果类似，这反映了这一点。此外，没有报告染色体异常的患者被认为不受影响。由于在研究期间对染色体异常的识别发生了变化，一些病例可能被遗漏了，特别是在早期。
无论采取何种干预措施，PA/IVS仍是一种具有挑战性的病变，新生儿死亡率显著。新生儿死亡率随着时间的推移而改善，特别是在减压的右心室s患者中，尽管在确定的修复阶段仍有显著的死亡风险。这在染色体异常和冠状动脉闭锁的患者中尤其如此，他们中很少有达到最终修复的。冠状动脉单口或双口闭锁的患者有很高的早期死亡率，应考虑进行心脏移植。然而，根据最终修复或姑息的能力，生存率非常好，且达到95%，独立于他们最后的手术类型，尽管在1.5V组有更糟糕的结果的趋势。
综上所述，我们的数据在之前的报告中表明冠状动脉异常很重要，但很难评估PA/IVS患者。对右心室依赖的冠状动脉灌注的关注阈值的提高和在右心室减压中倾向于更保守的方法可能与近年来观察到的早期预后的改善有关。此外，数据显示，冠状动脉灌注变化与瘘管被证明是充分的任何路径适当的不增加研究期间晚期心脏死亡的风险。
来源：CardiothoracicSurgery
