【学术】马凡综合征患者妊娠并发主动脉夹层的诊断和治疗策略

摘要

马凡(Marfan)综合征是公认的主动脉夹层风险因素，与Marfan综合征相关的心血管并发症(尤其是主动脉夹层)是导致患者死亡的主要原因。妊娠容易出现心血管疾病并发症，从而显著增加 Marfan综合征并发主动脉夹层的风险。当前，对于Marfan综合征患者妊娠并发主动脉夹层的诊断和治疗存在争议，尤其是预防性主动脉根部修复和β受体阻滞剂的使用意见不一。本文主要就Marfan综合征患者妊娠并发主动脉夹层的流行病学、病因学、诊断和治疗等方面研究进行综述，以提高对该疾病的临床诊疗水平。

马凡(Marfan)综合征是由编码原纤维蛋白的原纤维蛋白 1(Fibrillin-1，FBN1)基因突变引起一种常染色体显性遗传疾病，常常累及心脏血管系统、骨骼、眼和肺等多个器官^[1]。约80%的Marfan综合征患者在其一生中伴有心脏并发症，主要包括主动脉扩张、主动脉瓣关闭不全、主动脉夹层、二尖瓣脱垂和/或返流以及房性心律不齐等，Marfan综合征是主动脉夹层的风险因素^[2]。妊娠期间孕妇处于一种固有的高血容量和高动力性心血管状态，其主要生理变化包括孕妇血液量、心输出量、心搏量和心率都显著增加，同时，雌激素和孕酮水平升高减少主动脉中膜黏多糖和弹性纤维的数量，从而降低主动脉壁的弹性，容易形成主动脉夹层^[3-4]。研究表明：妊娠导致主动脉夹层风险增加23倍^[5]。

Marfan综合征和妊娠两个风险因素显著增加患者发生主动脉夹层的可能性。自1994年Schnitker等^[6]首次报道 Marfan综合征患者妊娠并发主动脉夹层以来，由于发病率较低，缺乏大宗病例报道，Marfan综合征患者妊娠并发主动脉夹层的诊断和治疗存在争议，致使指南和专家共识亦在不断修改完善。本文通过回顾性分析国内外文献，主要就Marfan综合征患者妊娠并发主动脉夹层的流行病学、病因学、诊断和治疗等方面研究进行综述。

1 流行病学

自1994年Schnitker等^[6]首次报道Marfan综合征患者妊娠并发主动脉夹层之后，学者们对该类疾病进行了深入研究。大量文献报道：Marfan综合征患者妊娠后主动脉夹层发生率为1.9%～4.4%^[7-9]，孙立忠教授团队回顾性分析1998年至 2019年30例Marfan综合征妊娠患者，证实70%(21/30)患者并发主动脉夹层^[10]。但这些研究的样本量比较小，多为单中心研究，不具有代表性。Kim等^[11]通过查阅2005年至2015年Marfan综合征患者妊娠并发主动脉夹层相关文献，共纳入1 112名怀孕女性，其中7.9%(88/1 112)Marfan综合征患者妊娠后发生主动脉夹层。最近一篇Meta分析研究显示^[12]：Marfan综合征患者妊娠主动脉夹层发生率为5.3%。国内多学科专家最近研究证实55.9%Marfan综合征患者妊娠后发生主动脉夹层，认为Marfan综合征是妊娠期主动脉夹层的主要原因^[13]。

2 病因学及风险因素

FBN1基因主要调控弹性蛋白组织和转化生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)，该基因发生突变，会导致主动脉壁中膜弹性蛋白、胶原蛋白崩解，从而形成主动脉夹层^[1]。

妊娠增加了Marfan综合征患者发生主动脉夹层的几率。首先，妊娠本身会对心脏产生影响，尤其是在妊娠中期。孕妇怀孕期间心率增加10～20 次/min，心搏量增加30%～40%，从而导致心输出量显著增加，超过50%的这种生理适应发生在妊娠第8周时，血液动力学这种改变峰值出现在第20～24周，并一直持续到怀孕结束^[3]。1%～4%的孕妇合并心血管疾病，包括妊娠高血压(10%)、妊娠糖尿病(6%～13%)、血脂异常、急性冠脉综合征、心肌炎、心内膜炎和主动脉疾病等^[14]。除血液动力学压力外，雌激素水平的增加引起弹性蛋白的崩解并增加基质金属蛋白酶-2的水平，最终导致主动脉发生病变，同时，雌激素和孕酮水平升高减少主动脉中膜黏多糖和弹性纤维的数量^[4]，从而降低主动脉壁的弹性，致使正常主动脉直径平均增加1 mm，这种变化在Marfan综合征患者更为明显(平均直径增加3 mm)^[15]。

主动脉根部直径是Marfan综合征患者妊娠后发生主动脉夹层的主要风险因素。目前，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)[16]根据主动脉根部直径将Marfan综合征患者妊娠风险分为4个等级：WHOⅠ级，合并主动脉瓣脱垂，推荐每4～8周进行1次超声心动图检查；WHOⅡ级，主动脉根部直径＜40 mm，推荐自然分娩(排除其他自然分娩禁忌)，且每4～8周进行1 次超声心动图检查；WHOⅢ级，主动脉根部直径40～45 mm，推荐剖腹产，孕前预防性主动脉根部修复术；WHOⅣ级，主动脉根部直径＞45 mm，推荐孕期预防性主动脉根部修复术。主动脉根部直径＞40 mm，Marfan综合征患者妊娠后发生主动脉夹层的风险增加10%。美国心脏病学协会(Ameircan Heart Association，AHA) 指南推荐^[17]：孕妇主动脉根部直径＞40 mm应该行主动脉根部修复术；加拿大和欧洲心脏病学协会(EuropeanCardiology Association，ESC)指南推荐^[16，18]：孕妇主动脉根部直径＞45 mm应该行主动脉根部修复术。

3 诊断策略

3.1 尽早诊断Marfan综合征 尽早诊断Marfan综合征对降低妊娠患者并发主动脉夹层风险尤为重要。目前，临床上诊断Marfan综合征多是患者出现主动脉夹层症状后再做基因检测确诊。但有部分患者缺乏明显的Marfan综合征特征或是Marfan综合征是由于FBN1抗原基因之外的基因突变引起(约占25%)，还有就是缺乏典型症状又没有家族史的患者诊断更加困难^[19-20]。这些表明急需建立Marfan综合征其他的诊断标准。通过早期诊断Marfan综合征，妊娠期间采取适当的措施，比如服用β受体阻滞剂，定期监测主动脉根部直径和预防性主动脉根部修复，则可能避免主动脉夹层的发生。但是除了基因检测确诊Marfan综合征外，孕妇产检时，没有任何一项临床特征或辅助检查可以作为Marfan综合征的筛查指标。

尽早诊断Marfan综合征重要性还体现在主动脉夹层可以发生在妊娠早期，文献报道主动脉夹层最早可以发生于妊娠7周，在这些患者中妊娠是否是主动脉夹层发展的重要组成部分或妊娠之前Marfan综合征主动脉就容易发生夹层，尚不清楚。而且，这些患者缺乏主动脉夹层家族史。所以建议Marfan综合征患者或家属在怀孕前或第一次产检时就应充分认识主动脉夹层的早期症状^[21]。

从治疗角度讲，早期诊断Marfan综合征也显得非常重要^[22]。Marfan综合征患者妊娠后期出现主动脉夹层，可以先行紧急剖宫产，再行主动脉根部修复。但是，对于胎儿存活前的孕妇出现主动脉夹层，孕妇和医生必须考虑产妇和胎儿的风险，决定是外科修复主动脉根部之前终止妊娠还是保留胎儿进行主动脉根部修复。因为患有Marfan综合征的孕妇比没有Marfan综合征的孕妇明显更早出现主动脉夹层。

3.2 尽早发现主动脉扩张 除了尽早诊断Marfan综合征，尽早发现主动脉扩张也尤为重要，因为尽早对扩张的主动脉根部进行修复可以显著降低主动脉夹层的风险。Sato等^[22]报道1例Marfan综合征患者妊娠15周时并发主动脉瘤(产检证实主动脉扩张)，及时保留胎儿行主动脉修复，37周剖宫产，患者整个孕期和产后均没有出现主动脉夹层。有文献报道：Marfan综合征患者在怀孕前对扩张的主动脉进行修复，患者整个孕期和产后均未发生主动脉夹层，孕妇和胎儿安全^[23-24]。上述病例证实：尽早发现Marfan综合征患者主动脉扩张，并及时行主动脉根部修复术，有益于妊娠后孕妇和胎儿安全。AHA指南推荐[17]：孕妇主动脉根部直径＞40 mm应该行主动脉根部修复术；加拿大和ESC指南推荐^[16，18]：孕妇主动脉根部直径＞45 mm应该行主动脉根部修复术。但有文献报道主动脉根部直径＜40 mm(最小的28 mm)的Marfan综合征患者妊娠后发生了主动脉夹层，根据上述指南，这些患者就不会被确定为“高危”人群，同时也就不会建议避免怀孕或是怀孕前进行主动脉根部修复的建议。Meijboom等^[25]回顾性研究发现：Marfan综合征患者妊娠期间主动脉根部生长速率不一样。换句话说，无论Marfan综合征患者怀孕前主动脉根部直径是多少，“生长速率快”的患者就容易发生主动脉夹层。所以，对于某些Marfan综合征患者妊娠应该评估其主动脉根部生长速率这一因素。当然，无论主动脉根部生长速率如何，建议Marfan综合征患者妊娠期间定期监测主动脉根部直径是合理且有必要的。

4 治疗策略

4.1 药物治疗策略 长期以来，β受体阻滞剂一直被认为是 Marfan综合征患者妊娠的主要治疗手段，但由于缺乏大宗病例报道及确切的临床证据，其有效性一直是争论的焦点。2011年欧洲妇科学会指南^[16]推荐Marfan综合征患者妊娠需要每日口服β受体阻滞剂，可以显著降低主动脉夹层发生的风险。但有研究表明：β受体阻滞剂降低 Marfan 综合征患者妊娠并发主动脉夹层的风险并未得到证实^[2，7]。Shores等[26]研究显示β受体阻滞剂可以显著减少主动脉扩张率，但在降低主动脉夹层发生率方面没有差异性。Ersbll等^[27]也证实β受体阻滞剂可以延缓主动脉扩张，安慰剂组没有这种效果，在降低主动脉夹层发生率方面同样没有差异性。另外，还有文献报道^[29]Marfan综合征患者在怀孕期间虽然接受β受体阻滞剂治疗，但部分患者还是发生了主动脉夹层，这就对β受体阻滞剂控制主动脉夹层发生的疗效提出了质疑。另外一方面，部分孕妇可能希望在怀孕期间避免使用任何药物，特别是在没有强有力的临床证据支持的情况下使用某些药物。还有就是β受体阻滞剂会对胎儿带来风险，有研究表明孕妇怀孕期间服用β受体阻滞剂，婴儿容易出现低体重，且新生儿容易出现低血糖^[29]。所以说，对于Marfan综合征患者在怀孕期间接受β受体阻滞剂治疗是否有效，还需要大宗病例，多中心研究。2018年，ESC修改指南，推荐Marfan综合征患者妊娠后考虑每日口服β受体阻滞剂，但承认其益处未得到证实^[30]。

4.2 外科治疗策略 外科治疗策略主要基于主动脉夹层类型和胎儿胎龄来决定是先分娩还是先行主动脉根部修复术。怀孕 28周内的A型主动脉夹层患者，建议根据夹层累及程度和患者或亲属的意愿决定，进行紧急主动脉根部修复术，并进行积极的胎儿监测或流产。对于怀孕28周后的A型主动脉夹层患者，进行紧急剖腹产，同期行主动脉根部修复；对于B型主动脉夹层患者，建议首先分娩，然后进行外科手术或是血管内修复，除非因灌注不足，内脏缺血，持续性疼痛或即将发生主动脉破裂而必须进行紧急外科修复^[31]。

最近，孙立忠教授团队基于主动脉夹层类型和胎儿胎龄推荐 Marfan综合征患者妊娠并发主动脉夹层的治疗如下^[10]：①孕28周内的A型主动脉夹层患者，先行主动脉根部修复，然后进行积极的母体和胎儿监测，以决定继续妊娠或终止妊娠。②孕28周后的A型主动脉夹层患者，一期分娩和主动脉根部修复同时进行。③简单的、单纯的B型主动脉夹层患者，推荐积极的母婴监护并进行药物治疗。④孕28周后的复杂B型主动脉夹层，首选一期分娩和外科手术或血管腔内修复(thoracic endovascular aortic repair，TEVAR)。⑤孕28周内的复杂B型主动脉夹层，应先行外科手术或TEVAR，然后进行积极的母婴监护，以决定继续妊娠或终止妊娠。

孕28周后的A型主动脉夹层患者通过先分娩后主动脉根部修复或一期分娩同时主动脉根部修复后，母婴都可以取得很好的结局。但对于孕 28周内的A型主动脉夹层患者要保证产妇和婴儿的安全，是需要多学科团队合作才能做到，临床上很多患者或家属选择流产^[32-33]。孙立忠教授团队根据主动脉的病理进行治疗取得了很好的效果^[10]。对于夹层局限在升主动脉或横弓中部的A型主动脉夹层，修复期间远端不需要停循环，尽力挽救胎儿，该方法产妇存活率100%，胎儿存活率为66.7%。对于累及或超过远端主动脉弓的A型主动脉夹层，修复时远端需要停循环，通过妊娠期孕妇心脏和主动脉手术体外循环的常规策略，胎儿存活率较低^[34-36]。但孙立忠教授团队通过去除心脏停搏(HTK)液以防止其进入全身循环并避免高钾血症，降低鼻咽温度至25℃确保向大脑提供足够的血液，成功挽救了2 例母婴^[10]。

Marfan综合征患者妊娠并发主B型主动脉夹层外科治疗优先考虑先分娩，但当孕妇伴有灌注不良，内脏缺血、持续疼痛或是主动脉夹层有破裂风险时，应先行主动脉根部修复术。尽管TEVAR对于伴有结缔组织疾病的主动脉夹层有很好的效果^[37]，但只有当Marfan综合征患者妊娠出现急性远端缺血(下肢或内脏)或是主动脉夹层破裂征象(顽固性胸痛或背痛)时，作为一个紧急手术方式。

综上所述，为了降低Marfan综合征患者妊娠并发主动脉夹层风险，应该尽早诊断Marfan综合征，除基因检测外，要进一步加强其他特征的筛查研究，要增加患者或是家属对于主动脉夹层的认识，增加产前咨询。Marfan综合征患者妊娠期间定期监测主动脉根部直径是合理且有必要的，还需加强主动脉生长速率研究，排除主动脉根部直径＜40 mm并发主动脉夹层的风险。对于Marfan综合征患者在怀孕期间接受β受体阻滞剂治疗是否有效，还需要大宗病例，多中心研究。主动脉修复方式和时机还需要进一步研究，尤其是孕28周内的A型主动脉夹层患者修复方式和TEVAR对于Marfan综合征患者妊娠并发B型主动脉夹层的时机。

参考文献（略）