Tariq Ahmad
European Journal of Heart Failure 2019
目前针对射血分数降低的心力衰竭的药物治疗主要是用于抑制神经激素系统过度激活的抗高血压药物或用于减少充血的利尿剂。然而，它们不能解决因心输出量和储备减少而导致的心力衰竭症状。在过去的几十年中，人们进行了大量的尝试来开发和测试能够改善心脏血流动力学的正性心脏肌力药物。然而，最终的临床试验并没有显示出生存的益处。因此，目前尚无正性肌力药物被批准长期用于心力衰竭。本次最新综述的重点是回顾先前的临床试验，并了解其发现的原因。利用从这些经验中获得的经验教训，我们为此类药物的未来试验提出了一个框架，以最大限度地发挥其成功潜力。这包括用最有可能获益的患者丰富试验，在试验设计和执行中使用生物标记物和成像，基于更广泛的中间表型评估疗效，以及收集关于功能状态和生活质量的详细数据。随着晚期心力衰竭患者人数的迅速增长，心脏移植作为一种治疗干预手段的流行病学意义不大，心室辅助装置的成本和并发症也随之增加，正性肌力疗法有巨大的潜力。
在简化论者对心血管系统的看法中，心脏的主要功能是泵血，心力衰竭就是泵衰竭的同义词。事实上，历史上和现在用来描述和量化心力衰竭的方法在很大程度上都强调测量左心室的收缩功能，其起源至少可以追溯到Otto Frank和Earnest Starling的经典生理学实验。其含义inotropes来源于希腊词汇，inos代表纤维，trope代表运动，用来形容增强心肌收缩力的药物。虽然正性肌力药物/肌力调节剂的严格定义可能存在细微差别，但出于本综述的目的，我们将重点介绍直接作用于心肌细胞以增加心肌收缩力从而改善心脏血流动力学的合成药物。我们将回避地高辛的讨论，地高辛继续被频繁地用于心力衰竭的临床治疗，并且有一个值得单独撰写的研究历史。我们将只关注具有“射血分数减少”的慢性心力衰竭患者，这些患者的主要缺陷被认为是泵功能障碍。这些事到目前为止已经开发出肌力调节剂针对的患者，将来可能也会开发出来一些针对性的药物。 这篇论文的目的是批判性地回顾先前为左心室射血分数(LVEF)降低的慢性心力衰竭(而不是伴有休克的急性失代偿性心力衰竭)开发合成正性肌力药的尝试，并探讨它们未能改善临床结果的各种原因。我们将研究这些以前的失败可能如何指导未来开发有效的治疗方法来治疗这些高危、易受医学伤害和快速增长的患者群体。 心力衰竭的正性肌力干预的目的是增加心肌的肌肉收缩力。目前提高心肌收缩力的方法主要是通过增加钙的内流或在动作电位期间保持心肌细胞胞浆中较高的钙水平来实现的。这一领域的许多机械数据都是基于动物模型的。收缩以几种方式发生(图1)。首先，儿茶酚胺主要通过β-肾上腺素受体-腺苷酸环化酶系统增加收缩力。通过蛋白激酶A，β-肾上腺素受体系统磷酸化L型钙通道增加钙内流，兰尼定受体增加肌浆网钙释放，从而激活肌球蛋白横桥。磷蛋白的磷酸化加速了钙的积累。此外，肌钙蛋白I的磷酸化支持松弛，这是由于肌钙蛋白C的钙敏感性降低(正性肌松效应)。跨桥的长度依赖激活-所谓的“Frank-Starling机制”-与收缩频率依赖的收缩力激活一起发挥作用，在这种情况下，心率增加会导致更多的钙进入心肌细胞，在下一次收缩时释放。在横桥水平，环磷酸腺苷(CAMP)介导的收缩性增加减少了单个横桥的附着时间。因此，这种cAMP介导的变力作用增加了力量发展的速度和放松的速度，潜在地以牺牲“能量效率”为代价。 这些分子变化的影响发生在最小的作用力单位–肌动球蛋白横桥的水平上。在一个横桥周期中，肌球蛋白头附着在肌动蛋白上，旋转以产生力量，并在“开放时间on-time”期间保持不变。这种效果取决于在此过程中水解的高能磷酸盐的可用性。此后，跨桥再次分离，以在“关闭时间off time”期间进入其非力产生状态。收缩力取决于每单位时间连接的横桥数量。钙离子与肌钙蛋白C结合后，原肌球蛋白和肌钙蛋白I的构象发生变化，从而促进肌动蛋白的相互作用。当肌浆网钙泵(Serca)将钙泵回输到肌浆网时和细胞膜上的钠钙交换泵，肌肉松弛。在肌动蛋白横桥的水平上，肌力变力主要依赖于：(I)可与肌钙蛋白C结合的钙量，(Ii)肌钙蛋白C的钙亲和力，以及(Iii)可获得高能磷酸盐的作用力状态的持续时间。
在射血分数降低的心力衰竭综合征中，有越来越多的患者病情恶化，以低血压和低灌注的体征和症状为代表。这些以D期心力衰竭为特征的患者越来越不能耐受神经激素的阻断，他们的选择仅限于心脏移植、心室辅助装置、正性肌力药或临终关怀。这些患者的主要病理被认为是心肌收缩力下降。正性肌力药物的开发旨在纠正这一缺陷：几乎每一种存活到临床评估的正性肌力药物都有一个共同的治疗目标：增加细胞内钙瞬变的幅度或肌节的敏感性，从而增加收缩力。 第一种是多巴酚丁胺(dobutamine)，1975年通过改变异丙肾上腺素(isoproterenol)的化学结构来减少其变时性、致心律失常和血管副作用。这增加了它对β-1心脏受体的作用，同时最小化了对β-1和β-2血管受体的影响。从机制上讲，多巴酚丁胺似乎在绕过有害的外周血管收缩的同时，在心力衰竭中提供肾上腺素能信号的有益方面：增加每搏出血量，降低体循环和肺血管阻力以及肺毛细血管楔压。 随后开发了一系列磷酸二酯酶抑制剂（PDEi），包括氨力农（Amrinone），然后是米力农(Milrinone)和依诺酮，所有这些抑制剂都通过抑制酶(pde-3)作用于β1心脏肾上腺素能受体的下游，这些作用之一是催化cAMP的分解，导致细胞内钙的增加。最突出的磷酸二酯酶抑制剂是米力农；它的静脉和口服形式都改善了心力衰竭患者的心脏血流动力学。其他PDE抑制剂的第二阶段临床试验，如氨力农和依诺酮，也改善了晚期心力衰竭患者的血流动力学和运动能力。 在20世纪80年代，另一种提高心肌收缩力的方法被提出：增强收缩装置对钙的敏感性。这种作用机制的原型左西孟旦（Levosimendan）依赖于细胞内钙浓度与肌钙蛋白C结合。通过这一机制，它只在收缩时增加钙敏感性，而不损害舒张期。左西孟丹还具有PDE抑制剂和ATP敏感性钾通道激活作用，从而导致强大的外周血管扩张。在心力衰竭患者中，左西孟丹增加了心输出量，降低了肺毛细血管楔压，并改善了症状。另一种有效的PDE抑制剂吡莫本丹（pimobendan）可显著延长心力衰竭患者的运动时间、峰值摄氧量和生活质量。 在心力衰竭的正性肌力作用研究中断了一段时间之后，在本世纪头十年又开发了更多的机制靶点。药物和基因治疗方法针对心力衰竭中下调的心肌钙稳态的关键酶：肌浆网钙ATP酶(SERCA2a)。这一缺陷的纠正改善了受损心肌细胞的体外功能，延长了存活时间，在心力衰竭的实验模型上进行了测试。在人类受试者中，冠状动脉内输注SERCA2a cDNA载体没有导致心力衰竭恶化的差异。这可能是由于低效的基因转移；静脉肌力调节剂istaroxime也是通过刺激SERCA2a同时抑制钠钾ATP酶泵而起作用的，可能绕过了这个问题。这种双重作用机制导致istaroxime既有变力作用，允许细胞内钙在收缩过程中积累，又有舒张作用(改善舒张功能)，通过在舒张过程中隔离钙而起作用。使用istaroxime的动物实验结果证实了这一有利的机制，表现出肌力增强和加速松弛，而不会增加能量消耗或心律失常。 随着直接作用于肌球蛋白横桥的药物的发展，肌力调节疗法进一步扩大。Omecamtiv mecarbil是这一类别的一级代表。它的工作原理是选择性地结合心肌肌球蛋白的S1结构域，心肌肌球蛋白是粗大肌节细丝的主要成分，稳定了pre-powerstroke的状态，导致肌球蛋白与肌动蛋白的有效相互作用增加，导致收缩力增加和延长，而不会增加左心室充盈压或细胞内钙含量。通过这一机制，Omecamtiv mecarbil提高了心脏收缩器的效率和性能。早期临床研究表明，Omecamtiv mecarbil增加左心室射血分数、每搏量、收缩射血时间，减少左心室舒张末期和收缩末期容积。
肌力调节剂/正性肌力药物治疗心力衰竭的临床试验强化了一个重要的教训：虽然血流动力学等短期替代终点可能会通过这些疗法得到改善，但这并不一定转化为死亡率的提高。到目前为止，正性肌力疗法未能改善心力衰竭的“硬”临床结果，大多数导致了更差的结果(表2)。此外，研究正性肌力疗法的试验只公布了一部分结果，有些是在结果公布多年后发表的，而且原始数据无法用于分析，这使得对令人失望的先前结果进行细致的事后分析具有挑战性。 肾上腺素能药 多巴酚丁胺是第一种正性肌力药物，但在心力衰竭患者的临床试验中，它从未被正式与安慰剂进行比较。其安全性和有效性是从FIRST研究(1997年发表)的亚组分析中推断出来的。该研究将471名纽约心脏协会(NYHA)IIIB-IV级症状患者随机分成两组，分别接受前列环素注射和标准治疗。由于服用前列环素治疗的患者存活率有下降的强烈趋势，该试验提前终止。此外，前列环素治疗与改善步行距离或生活质量指标无关。这项研究的一项事后分析比较了80名在随机时间接受多巴酚丁胺治疗和不接受多巴酚丁胺治疗的患者。研究人员发现，使用多巴酚丁胺与较高的6个月死亡率有关。尽管对基线差异进行了调整，但死亡率的上升持续存在，多巴酚丁胺组包括病情较重的人群，这可能影响了结果。其他使用间歇性多巴酚丁胺输注的研究显示，临床分级没有改善，死亡率增加。这已经得出结论，使用多巴酚丁胺可能会导致晚期症状性心力衰竭患者的伤害。 沙莫特罗是一种选择性部分β-1肾上腺素能激动剂，在最初的研究中表现出良好的血流动力学和症状改善，但在1990年发表的一项大型随机试验中进行评估时，发现死亡风险是安慰剂的两倍以上。具体地说，516名尽管接受利尿剂或者ARBs治疗但仍有NYHA III-IV级症状的患者按2：1随机分为沙莫特罗200 mg或安慰剂，每天两次，共13周。在运动持续时间或完成的总运动量方面，两种治疗方法之间没有差异。与安慰剂组3.7%的死亡率相比，沙莫特罗组有9.1%的患者在随机分组的100天内死亡。异波帕胺是一种口服多巴胺能激动剂，也有一些α肾上腺素能和β肾上腺素能活性。在关于死亡率和有效性的前瞻性随机研究(PRIME)中，伊波帕明被证明可以改善心力衰竭症状。但是致PRIME II试验提前停止，因为服用异波帕胺的患者死亡率增加了26%。 磷酸二酯酶抑制剂 两个里程碑式的试验检验了米力农治疗心力衰竭的益处。1991年发表的PROMISE随机选择了1088名射血分数降低、NYHA III-IV级症状加重的心力衰竭患者，每天服用米力农40毫克与安慰剂对照，并对这些患者进行了中位数6.1个月的跟踪调查。慢性心力衰竭患者同时接受地高辛、利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂的治疗。与安慰剂相比，米力农治疗使全因死亡率增加28%，心血管死亡率增加34%。接受米力农治疗的患者也有更多的住院时间和更严重的不良反应，包括低血压和晕厥。研究人员得出结论：“尽管米力农具有有益的血液动力学作用，但长期口服米力农会增加严重心功能不全患者的发病率和死亡率。” 2002年发表了一项静OPTIME-CHF的前瞻性试验结果，将951名慢性心力衰竭急性加重期患者随机分成两组，分别给予米力农(最初为0.5ming/kg/min)或生理盐水48h输注安慰剂。结果在死亡率或再入院终点方面没有显著差异。然而，随机服用米力农的患者发生了更多与临床相关的低血压和房性心律失常，缺血性心脏病患者服用米力农的住院死亡率明显更高。在一项对102名患者进行的较小规模试验中，观察了依诺西酮对死亡率的影响，结果差不多。 维司那酮是一种口服药物，具有PDE抑制作用，也能延长钠离子通道的开放，最初被认为是有前途的，因为它对PDE的抑制作用很弱，而且具有新颖的离子通道特性。维司力农治疗心力衰竭的大规模试验测试了两种剂量的维司力农，60毫克或120毫克。由于死亡率是安慰剂的两倍，120毫克的试验组被提前停用。60毫克试验继续进行，60毫克与安慰剂相比，显示随机接受维司力农治疗的患者死亡的相对风险降低了62%，这一点令人惊讶。由于最初试验的临床终点数量较少，而且担心维司纳酮可能导致中性粒细胞减少，因此采用了更大的试验，对门诊患者每天服用30或60毫克的维司纳酮与安慰剂进行了比较。1998年发表的这项试验表明，与安慰剂相比，维司力农的死亡率呈剂量依赖性增加，这主要是因为心律失常死亡，而交叉组（crossover）没有以类似于最初随机分组的方式做出反应。值得注意的是，高剂量组有改善生活质量的信号，一些人表示，难治性终末期心力衰竭患者可能愿意牺牲略微增加的死亡率来提高生活质量。然而，这个概念并没有转化到临床（bedside），因为维司力农不能用于临床。 具有正性肌力作用的口服血管扩张剂 Floquinan同时具有扩张血管和变力的特性，这些特性尚不完全清楚，但感觉与β肾上腺素能受体激动剂和PDE抑制剂不同。该药最初因其改善心力衰竭症状和生活质量评分而受到热烈欢迎。前瞻性RCT研究了该药物对2,354名患有NYHAIII-IV级心力衰竭、左心室射血分数(≤)为35%的患者的临床影响。这项研究的主要结果是全因死亡率。由于死亡率增加，试验提前终止，该疗法于1994年退出市场。注意，研究结果在完成24年后终于公布。 钙增敏剂 几项针对心力衰竭患者的大型随机对照试验已经检验了左西孟丹。这种药物是一种钙增敏剂，具有PDE抑制剂和K-通道激活作用。两个序贯试验- REVIVE I和II的随机多中心评估-旨在首先在100名患者中开发一种新的疗效评估方法，然后在另外600名患者中使用该方法来评估左西孟丹。心力衰竭急性加重入院的患者除常规治疗外，还接受安慰剂或静脉注射左西孟丹24小时。左西孟丹提供了更大程度的症状缓解，但与前14天的死亡率显著增加有关，可能是在左西孟丹具有药理活性的时候。左西孟丹组90天全因死亡率(15.1%)略高于对照组(11.6%)。左西孟丹还增加了心房颤动和室性心律失常。需要静脉正性肌力支持的急性心力衰竭患者的存活率(SUVE)研究随机选择了1327名因急性失代偿性心力衰竭而住院的患者，分别服用左西孟旦和多巴酚丁胺。两组患者的死亡率和患者症状指标均无差异。服用多巴酚丁胺的患者心力衰竭发生率较高。值得注意的是，与多巴酚丁胺组相比，左西孟丹组的利钠肽水平显著降低。这项持续性试验随机选择了307名NYHA分级为IIIB-IV的患者服用左西孟丹1毫克，每天一次或两次，或服用安慰剂，疗程至少180天。左西孟丹并没有改善预先指定的新结局指标(a patient journey composite)，但有建议说，它改善了一些生活质量指标，降低了钠尿肽水平。基于这些数据，左西孟丹已被批准在欧洲用于缓解症状。来自注册和临床试验的数据已经证明，这种方法是安全的，可能会改善临床结果。 最后，最近有两项小型研究评估了间歇性左西孟旦在晚期心力衰竭患者中的应用。LION-HEART研究随机选择69名患者，给予间歇性左西孟丹(每2周输液一次，持续12周)或安慰剂。各组之间的不良事件相似，随机服用左西孟丹的患者随着时间的推移，NT-ProBNP水平较低，心力衰竭再住院人数较少。类似的是，已公布但尚未发表的LAICA研究显示，间歇性使用左西孟丹的住院人数较少。左西孟丹目前被批准在俄罗斯以及一些欧洲和南美使用。 Pimobendan是一种具有一定钙增敏作用的PDE抑制剂，在1996年发表的PICO随机双盲试验中进行了评估。这项多中心欧洲试验随机选择了317名患有NYHA II-III级慢性心力衰竭症状的门诊患者服用安慰剂或Pimobendan，剂量为2.5或5 mg/d。与安慰剂相比，两种剂量的Pimobendan在治疗24周后都将运动持续时间延长了6%，但并未改善生活质量指标或峰值摄氧量。更重要的是，Pimobendan的治疗与不显著但令人担忧的全因死亡风险增加1.8倍有关，这导致其临床开发中断。然而，日本获得了上市许可，在那里，观察到的使用该药物的死亡率低于预期，这可能是由于同时使用β阻滞剂所致。此外，世界各地的兽医都在使用该药物的口服制剂。 肌球蛋白激活剂 Omecamtiv mercarbil在两个相对较大的2期急性和慢性心力衰竭患者群体中进行了评估。COSMIC-HF试验将448名心力衰竭患者随机分为三组：固定剂量、药动学滴定或安慰剂，为期20周。该研究达到了其主要药代动力学终点，研究人员注意到所有预先指定的次要疗效参数均有改善：收缩期射血时间和每搏输出量增加，而左室收缩末期，舒张末期容积，心率，BNP则对于治疗组下降了。Omecamtiv mercarbil治疗组的不良临床事件与安慰剂相似。ATOMIC-HF试验随机选择了613名急性失代偿性心力衰竭并且L-VEF≤40%的患者。在住院期间，Omecamtiv mercarbil与安慰剂组比较，治疗时间为48小时。在整个队列中，改善呼吸困难的主要疗效终点没有差异，最高剂量组有受益的信号。在超声心动图亚组研究的89名患者中，观察到左心室收缩射血时间的增加和左心室收缩末期内径的减小呈浓度依赖性。尽管进行了大量研究，但在服用omecamtiv mecarbil的患者48小时内肌钙蛋白水平往往略高，这一发现的机制或临床意义尚未解决。正在进行GALACTIC-HF正在评估长期口服omecamtiv mecarbil对射血分数降低的心力衰竭患者心血管死亡率和心力衰竭事件的影响。 肌浆网钙通道调节剂SERCA2a 一段时间以来，心力衰竭患者的心肌SERCA2a活性明显降低，其活性的恢复改善了心肌功能。如上所述，Istaroxime是一种静脉内肌力调节剂，通过抑制钠钾ATP酶泵来刺激SERCA2a。在HORIZON-HF中，Istaroxime显示它降低了肺毛细血管楔压，增加了心输出量，并减少了左心室舒张末期容积。后来的一项初步研究[CUPID1]显示SERCA2a基因治疗对晚期心力衰竭患者的有益效果。这导致了CUPID2研究，这项研究随机选择了250名左心室射血分数<35%的有症状的心力衰竭患者，让他们接受一次冠状动脉内AAV1/SERCA2a或安慰剂的输注。项试验的结果发表于2016年，没有发现SERCA2a治疗对主要结果有任何好处，主要结果被定义为复发事件的发生时间(因心力衰竭入院或因心力衰竭恶化而门诊治疗)。这种方法失败的一个潜在原因被认为是低效的基因转移，这一途径的其他靶点正在评估中。
尽管针对不同分子途径的各种药物进行了测试，但治疗射血分数降低的慢性心力衰竭的正性肌力药物的开发遵循了一个反复出现的主题：替代指标的改善并不一定转化为临床事件的减少。造成这种情况的一些原因可能是复杂的，但从这一经历中出现了几个值得讨论的话题。值得注意的是，这些并不适用于急性心源性休克的正性肌力疗法，在急性心源性休克中，有令人信服的数据支持正性肌力药物可以帮助患者恢复稳定。
心力衰竭的血流动力学模型表明，逆转左心室收缩功能将使患者感觉更好，寿命更长。根据这一概念，血流动力学评估一直是数十种正性肌力药物进入第三阶段临床试验的入口。一成不变的是，通过各种机制改善血流动力学的药物在大型临床试验中未能显示出临床益处，这些机制记录了心脏功能的增加和流向周围器官的血流的改善。事实上，大多数人甚至与更高的死亡风险有关。 导致短期血流动力学改善的干预措施与临床疗效之间缺乏直接关系并不局限于正性肌力药物。奈西立肽是一种重组的人脑钠尿肽，基于显示充盈压降低的小型研究被批准用于临床，但随后的试验没有显示出治疗效果的证据。此外，具有里程碑意义的EASH试验表明，在心力衰竭患者中，血流动力学引导疗法不能改善临床结果，在这些数据的使用上是平衡的。最后，β阻滞剂由于负性肌力作用在临床上长期得不到使用。 因此，综合数据表明，短期血流动力学终点可能具有误导性。正性肌力药物对长期发病率和死亡率的作用不明确。但需要注意的是，目前尚不清楚血流动力学参数的哪种组合构成了充分的改善，先前的研究可能偏向于使用更高剂量的正性肌力药物来实现超出需要的血流动力学变化。此外，采用有效疗法的暂时治疗不会转化为长期临床结果的改善，这是完全合理的。
心力衰竭并不是一种单一的疾病。相反，它是一种综合征，可能包括几种具有独特潜在机制和轨迹的疾病。此外，基于一个世纪以来的功能状态评估(NYHA级)或LVEF切入点的分类系统从根本上脱离了机制的和临床现实。尽管有这些限制，但神经激素阻断试验取得了成功，我们现在可能需要确定该综合征的特定亚组，以类似于心脏再同步治疗的方式，对正性肌力药物有良好的反应。到目前为止，所有关于心力衰竭的正性肌力增强的临床试验都建立在全心衰人群上，导致对这些疗法如何帮助患者的假设过于简单化，而且往往不准确。OPTIME-CHF试验的一项特别分析显示，心力衰竭病因(缺血性与非缺血性)对米力农的临床结果有实质性影响，其危害多于缺血性疾病患者。在可能受益于该疗法的综合征(例如，非缺血性扩张型心肌病)的亚群中测试未来的正性肌力作用将是很好的方向，类似于肺癌和贫血的治疗。虽然缺乏相关数据来批准基于心力衰竭亚型的治疗，但可能受益的人群之一是那些患有晚期慢性心力衰竭和低输出量的人。或者，具有潜在的抗重构特性的正性肌力药物，例如omecamtiv mecarbil，可以在较早阶段使用。
正性肌力药对心肌能量和细胞内钙离子的不良影响可能可以解释先前试验的结果：通过增加能量消耗和导致能量储备的耗竭，这些药物可能通过钙循环功能障碍促进泵衰竭和室性心律失常。事实上，儿茶酚胺对心脏的长期负面影响，以及β阻断的有益影响，已经在几个里程碑式的研究中得到了证实。此外，数据表明，通过cAMP调节作用的药物会导致收缩装置对钙的脱敏，扰乱细胞内钙稳态，导致室性心律失常，并扰乱快速性，从而导致长期的不良影响。研究表明，在停用肌力调节剂后，左心室功能恶化到低于治疗前的水平，这表明该疗法加速了心室功能障碍。β阻滞剂很有可能延缓了心脏的收缩能力恶化，但是却很少被用于临床。 药物的正性肌力作用可能解释它们对临床结果的负面影响这一概念的一个有趣的推论是，许多研究这些药物的临床试验旨在最大限度地发挥它们的积极血流动力学效应，并为此使用了非常高的剂量。与极大剂量地高辛的有害作用类似，很可能是先前的研究通过追逐错误的心力衰竭中间指标，增加了心肌毒性的风险，并将风险-收益的天平转移到错误的方向。米尔顿·帕克博士在1993年出版的一期《美国医学会杂志》(JACC)上发表的一篇观点文章中阐述了这一点-在大量正性肌力作用试验之后。他在文章中得出结论：‘认为治疗心力衰竭的正性肌力药应该以正性肌力剂量开发，这可能是过去200年来围绕这些药物的争议的主要因素。
任何执业的心力衰竭临床医生都会强烈主张，临床上可用于治疗D期心力衰竭的两种肌力调节剂-米力农和多巴酚丁胺-是他们治疗中必不可少的工具。它们的临床应用反映了这一事实，而国家层面的确切数字尚不清楚。研究表明，超过6%的心力衰竭患者入院治疗应用了正性肌力药物。2014年医疗保险花费了2.43亿美元用于家用米力农，380万美元用于家用多巴酚丁胺输注。由于终末期心力衰竭的患病率迅速上升，很大比例的患者在医学上不符合或选择不接受心脏移植或左心室辅助装置的植入，肌力调节器的使用正在迅速增加。值得注意的是，尽管明显缺乏支持慢性肌力疗法在心力衰竭中的益处的数据，也没有强有力的证据表明潜在的危害，但这种情况仍在发生。此外，这也违反了食品和药物管理局(FDA)对米力农和多巴酚丁胺的监管标签，该标签批准将米力农和多巴酚丁胺用于“对因器质性心脏病或心脏外科手术导致的收缩力抑制而导致心脏失代偿的患者进行肌力支持的短期治疗”。为了与数据保持一致，标签特别提到，这些药物超过48小时没有治疗数据-这是它们目前在临床环境中使用的主要方式。 “在对照试验中，静脉注射多巴酚丁胺不会重复注射和/或持续输液超过48小时。”无论是口服、持续静脉注射还是间歇静脉注射，在对照试验中都没有证明多巴酚丁胺或任何其他cAMP依赖的肌力调节剂对充血性心力衰竭的长期治疗是安全或有效的。在使用各种此类药物进行慢性口服治疗的对照试验中，症状并没有得到持续的缓解，而且cAMP依赖的肌力调节剂一直与住院和死亡风险的增加有关。具有NYHA IV级症状的患者似乎有特别高的风险。” 为什么这些制剂的使用如此普遍？显然，有大量快速增长的患者可能会从这些药物中受益，而且在之前的临床试验中没有出现。然而，目前关于肌力调节剂在D期心力衰竭中使用的几个问题仍然没有答案。我们不知道：(I)如何确定将从这些疗法中受益的患者群体；(Ii)这些益处是仅仅针对缓解症状，还是可以切实提高临床结果；(Iii)如何给肌力调节剂或伴随的神经激素疗法配药；以及(Iv)肌力调节剂的使用如何符合关于终末期心力衰竭复杂疗法的以患者为中心的决策。心脏移植作为一种治疗干预手段在数量上很少，以及与心室辅助装置相关的成本和发病率，为晚期心力衰竭的正性肌力疗法创造了巨大的潜力。目前，临床实践和学术界对这些药物的认识之间存在着很大的鸿沟。解决这些问题可能会使我们更接近于使用和开发既能满足患者特定需求又不会造成不成比例伤害的肌力调节剂。 如果今天重复先前对正性肌力调节药的临床试验，更明智的研究设计和使用β阻滞剂治疗与ICD的患者群体将很可能产生截然不同的结果。事实上，如果正性肌力药–特别是那些口服制剂的症状益处没有不良临床结果，它将为越来越多的心力衰竭患者提供一个亟需的治疗选择。在这些患者中，机械循环支持和心脏移植等替代方案的成本和负担都是不可取的。因此，我们对未来心力衰竭中测试正性肌力的试验提出了一些考虑(图4)。
