【解读】2021年美国心脏学会心血管外科热点研究解读（二）

CABG术后以阿司匹林为主的抗血小板治疗是二级预防的基石之一。然而，CABG术后6～12个月内仍有超过10%的患者再发心肌梗死、卒中等严重缺血性不良心脑血管事件^[6-7]。阿司匹林抵抗导致抗血小板不足，继发血小板激活及系统性高凝状态，最终引起不同部位血栓形成、桥血管衰败，是术后早期再发不良心脑血管事件的主要原因^[8]。

针对这一重要临床问题，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵强教授团队提出了基于替格瑞洛的CABG术后抗血小板治疗新策略，包括替格瑞洛+阿司匹林的双联抗血小板药物治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）以及替格瑞洛单药抗血小板治疗，并通过严格设计的多中心RCT（The different antiplatelet therapy strategy after coronary artery bypass graft surgery trial，DACAB研究）评价了这两种新策略的有效性与安全性^[9]。DACAB研究的主要研究结果于2018年公布，结果显示，与单药阿司匹林相比，替格瑞洛联合阿司匹林的DAPT显著提高了术后1年静脉桥血管通畅率^[9]。然而，早期桥血管结局毕竟只是临床预后的替代终点，DAPT所带来的早期静脉桥血管结局获益能否进一步转换成远期的临床结局获益，仍然是一个悬而未决的问题^[10]。

DACAB-FE研究（DACAB Trial：Follow-up Extension）尝试对这一科学问题做出回答。该研究是DACAB研究的一项观察性延长随访，纳入了原所有的500例患者，原随机治疗1年完成后不再研究性干预患者的抗栓治疗策略，而只是进行直至术后5年的主要心脑血管不良事件（包括死亡、心肌梗死、卒中、再次血运重建、因不稳定心绞痛再住院）的临床随访观察。研究发现，与术后第1年内单药阿司匹林或单药替格瑞洛治疗相比，替格瑞洛联合阿司匹林的DAPT均显著降低了术后5年内的主要心脑血管不良事件发生风险，其中主要是减少了心肌梗死和缺血性卒中，而全因死亡和心血管死亡无显著差异。同时单药阿司匹林与单药替格瑞洛比较，主要心脑血管不良事件风险无显著差异。研究者实现了95.4%的5年随访率（中位随访时间62个月），并从DAPT的作用机制出发设置了多个有效性终点和安全性终点，通过合理、完整的分析，为DAPT用于CABG患者二级预防提供了高质量证据。

对DACAB-FE的解读可以是启发性、发散性的。第一，该研究利用RCT研究的高质量数据进行远期临床事件的随访，对基于阿司匹林和替格瑞洛不同组合的三种CABG术后抗血小板治疗策略与患者预后的关系做出了详细分析。既往已有TiCAB研究^[11]、POPular-CABG研究^[12]、TAP-CABG研究^[13]等多个RCT针对这一问题进行了短期的研究探索，但DACAB-FE是首个提供了几乎完整的5年随访数据的研究。尽管受限于观察性的研究设计、远期随访中复杂的交叉换组、无法避免的终点事件回忆偏移以及有限的样本量及终点事件数，DACAB-FE的研究结论仍然具有很好的证据强度。第二，研究中主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）集中发生在术后第1年内（约15%），其后第2～5年每年约新增2%～3%，这提示了CABG术后心血管事件的高危期集中于术后早期（1年，尤其前6个月），为进一步探索术后DAPT的最佳疗程提供了启示。第三，受限于既往研究的数据质量，早期桥血管结果与患者中远期预后的关系仍然扑朔迷离、缺乏定论。临床观察中确实也可以发现相当部分无临床表现，不导致MACE的所谓“临床静默”的桥血管病变^[10]。本研究通过对早期（术后1年）桥血管影像学结果与中远期（术后5年）临床事件的关联分析，提供了确定性的答案，即早期桥血管通畅率的改善与中远期预后的改善有明确的关联，同时这种获益主要来自于自发性心肌梗死和再次血运重建的减少。第四，在目前多支动脉桥的使用率仍然不高的情况下，针对静脉桥血管的优化，无论是获取技术的优化（如No-touch）^[14]还是二级预防策略的优化（如DAPT）都具有重要的现实价值。本研究中，DAPT组术后5年MACE事件发生率为13.2%，这一结果已接近ART研究^[15]、RADIAL研究^[16]中多支动脉桥组的结果（分别为12.2%与12.5%）。大胆假设，最优化地获取和使用静脉桥血管联合DAPT也许可以更加经济可行地取得类似多支动脉桥血管的临床效果。

总的来说，DACAB及DACAB-FE研究是冠状动脉粥样硬化性心脏病外科领域重要的里程碑式研究。以CABG为起点的综合治疗，包括CABG新技术的应用、二级预防策略的优化、用药依从性的改善、生活方式的干预等，有望使CABG获益得到持久化、最大化，为患者提供更好的预后。

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是冠状动脉粥样硬化性心脏病的主要表现之一，联合阿司匹林和P2Y12受体抑制剂的DAPT疗法可显著降低ACS患者死亡率和心肌梗死等缺血事件发生率，并已成为这类患者的标准药物治疗策略^[17]。然而，约10%的ACS患者需要行外科血运重建，对于这类患者，如何平衡术前停用DAPT导致的缺血事件风险和持续使用DAPT造成的手术相关出血风险一直是外科医生面临的难题，不同临床指南的推荐及证据等级存在较大差别^[18-21]。对于目前广泛使用的替格瑞洛，ACC/AHA指南建议在CABG手术前至少停用替格瑞洛5 d（Ⅰ类推荐，B级证据），ESC和日本指南则建议至少停用替格瑞洛3 d（Ⅱa类推荐，B级证据），然而这些推荐均基于实验室药物代谢动力学或观察性队列研究，尚无严格设计的RCT证据^[18-21]。

RAPID-CABG研究（A randomized study of early versus standard coronary artery bypass surgery among patients presenting with acute coronary syndromes treated with ticagrelor）是一项由研究者发起的多中心RCT，该研究纳入了143例正在接受替格瑞洛治疗且需要进行CABG手术的ACS患者，评估了术前替格瑞洛停药2～3 d（即早期手术策略）相较于停药5～7 d（即延迟手术策略）的安全性，主要终点为围术期出血事件通用定义（universal definition of perioperative bleeding，UDPB）中的3～4级出血事件，研究假设为早期手术策略的大出血事件风险不显著高于（非劣效性）延迟手术策略。研究结果证实，尽管早期手术策略组的残余替格瑞洛抗血小板活性更高，但在大出血事件方面早期手术策略组达成了非劣效（非劣效性检验：P=0.025），在术后12 h胸腔引流量、输血制品风险均相似，同时早期手术策略组总住院时间显著缩短（3 d），而延迟手术策略组中有一定比例的患者因为出现缺血事件需要早期手术。

RAPID-CABG是迄今为止唯一一项探索CABG术前替格瑞洛停药时间的RCT。值得注意的是，由于心外科相关临床试验存在特殊的患者招募、研究开展难度，该试验的样本量和事件数相当有限，少数事件（UDPB 3级出血事件）驱动了主要结局，研究结论还有待更大规模的临床试验进一步验证。与此同时，对于死亡、心肌梗死、卒中等更为重要的临床结局，该试验的效力显著不足。此外，仅根据药物代谢动力学设置一个相对固定的停药时间（2～3 d）也许也并不适合所有患者，基于患者基础特征（年龄、性别、合并症、手术方式）和血小板功能检测结果等进行个体化的术前替格瑞洛停药时间管理是值得进一步研究的方向，这种策略可有效降低出血风险并优化术前等待手术时间，提高医疗资源利用率^[22]。

利益冲突：无。

作者贡献：瞿建宇、张恒负责论文撰写、论文内容调整及润色；郑哲负责论文总体设想和设计。

参考文献略。