JAHA丨Fontan循环患者肺动脉高压治疗的使用:英国的当前实践

背景：对于单心室生理的先天性心脏病患者，Fontan循环是消除发绀和慢性容量超负荷的成功手术策略。Fontan衰竭是这些患者生活质量差和死亡的主要原因。我们评估了英国各专科中心接受肺动脉高压(PAH)治疗的Fontan生理学成人患者的人数和临床特征。

方法和结果：我们确定了2009年至2019年期间在英格兰和苏格兰的10个专业先天性心脏病中心接受积极随访的所有Fontan循环的成人患者。接受PAH治疗的患者与未接受治疗的患者相匹配。还对专家进行了调查。在专科中心随访的1538例Fontan患者中，仅76例(4.9%)在随访期间接受了PAH治疗。绝大多数(90.8%)接受了磷酸二酯酶5抑制剂的治疗。在33%的患者中，PAH治疗开始于术后或住院期间。在匹配队列中，接受治疗的患者更可能受到显着限制，有腹水，有蛋白质丢失肠病史或接受袢利尿剂（全部P<0.0001），也反映了调查反应表明Fontan衰竭是一个重要的治疗目标。中位数为12个月（11-15个月）后，治疗组的功能分级更有可能改善（P=0.01），临床参数或安全性问题没有其他变化。

结论：PAH治疗用于在专科中心接受后续治疗的Fontan循环的成人患者，针对患有晚期疾病或并发症的个体。随访表明，治疗12个月后，临床状态稳定。

新发现

需要对这些患者的治疗和随访采用共享的、协议化的方法，同时需要在大型登记处收集数据，其中包括来自整个Fontan生理学范围的患者，其中许多患者尚未纳入试验。

表1、Fontan循环的英国患者接受肺血管扩张剂治疗的临床适应症(每位患者允许≥1种适应症)

表2、基线资料

表3、PAH治疗前和治疗后12个月的临床测量值与匹配、未治疗组的比较

图1、Fontan的成年患者在各中心开始接受肺动脉高压治疗的百分比，在实践中显示出一定的可变性，大多数中心开出的治疗处方< 10%。PH：肺动脉高压。

在英国，只有一小部分接受专科中心随访的Fontan循环的成人患者接受了PAH治疗。在这种情况下，医生对这些治疗的期望集中在治疗Fontan失败的并发症和改善总体生活质量上。英国专家似乎为患有更晚期疾病、更高受限程度和其他Fontan衰竭证据的患者保留了治疗，尽管各中心的实践可能各不相同。与未治疗的Fontan组相比，肺血管扩张剂治疗似乎是安全的，并且改善了功能级别。

PVR是Fontan生理学患者肺血流量的关键决定因素，这些患者缺乏肺下心室，依赖被动压力梯度维持有效的Fontan循环。在这种情况下，即使对PVR轻微升高也是不耐受的，会降低心输出量并升高中心静脉压，这是Fontan衰竭的标志。在我们的研究中，与年龄和性别匹配的对应患者相比，在英国接受肺血管扩张剂治疗的一小部分Fontan手术后患者更可能表现出Fontan循环衰竭的特征，包括更大的运动不耐受、液体超负荷、充血性心力衰竭和PLE病。事实上，这些患者中有五分之一已经接受了移植评估，尽管很少有人被列入名单。

我们的研究代表了真实世界的实践，涵盖了整个临床范围内的Fontan循环患者。在术后或紧急入院后使用肺血管扩张剂的病例中，有三分之一的病例在非选择性基础上开始进行PAH治疗。这与纳入PAH治疗随机对照试验的Fontan生理学患者群体形成了鲜明对比，这些患者临床稳定，通常无症状，且运动能力良好。实际上，预测的峰值耗氧量为50%是纳入该领域大型试验的要求。假设这种疗法在该人群中是安全的，可以想象，患有更晚期疾病的患者将获得更大的益处，因此成为专家的目标。事实上，低PVR在Fontan循环正常功能中的关键作用支持了以下观点，即Fontan衰竭患者可受益于降低PVR的治疗。此外，因Fontan衰竭接受心脏移植的患者移植后PVR评分较高，表明肺血管重塑是某些患者后期Fontan衰竭的特征。

目前的指南支持这种针对选定患者的个体化方法，尤其是那些有Fontan压力升高症状和体征的患者。理想情况下，PAH治疗的适应症与所提供的药物之间应存在生理学关系，并辅以侵入性血流动力学检查。该领域排除不稳定患者和晚期疾病患者的最大随机试验显示，临床相关性不确定的运动能力无益处或略有改善。或许更重要的是，运动可以替代更显著的发病率和死亡率结果，因此运动能力的持续稳定可能与更好的长期结果相关。然而，由于临床试验的实际情况，在研究中证明长期获益是一个巨大的挑战。此外，在Fontan循环患者中使用PAH治疗的其他适应症，如Fontan压力升高和Fontan衰竭的临床表现，要么需要侵入性程序来收集数据，要么在临床试验环境中不容易测量。检查当代实践的多中心登记可以为这些结果提供证据，而这些结果在前瞻性临床试验中很难研究。我们的研究和专家调查的数据显示，英国的个体化方法包括一系列临床标准，以识别出现1种Fontan生理学恶化后果的患者，这些后果是其他疾病修饰语无法解释的，例如系统性心室功能障碍或房室瓣反流，且通常对其他治疗无反应。专家调查显示，英国中心采用Fontan修复术后患者的PAH治疗旨在减少并发症和提高生活质量，这表明，根据专家意见，PAH治疗的可能适应症超出了当前实践中峰值摄氧量的小幅短期改善。然而，我们的登记研究无法为PAH治疗后生活质量的改善或并发症的减少提供证据。这需要在未来的研究中进行探索。

我们的研究结果支持肺血管扩张剂治疗选定的Fontan循环患者的安全性，即使用于紧急适应症和晚期疾病患者。没有肺血管扩张治疗导致临床恶化或肝功能障碍需要中止的病例。这反映在调查回复中，所有专家一致认为，与PAH队列相比，Fontan生理学患者接受肺血管扩张治疗的并发症风险并未增加。在我们的登记中，接受内皮素受体拮抗剂治疗的患者很少，其中近一半的患者由于耐受性差而不得不停用或更换药物。然而，包括开始服用内皮素受体拮抗剂的更多受试者在内的随机试验已证实了包括内皮素受体拮抗剂在内的肺血管舒张药在Fontan人群中的安全性，注意到内皮素受体拮抗剂组和安慰剂组的非严重副作用发生率都很高。在Fontan循环患者中进一步进行的内皮素受体拮抗剂随机对照试验将确定这些药物在该人群中的安全性特征。

鉴于解剖和生理学的复杂性，在该人群中使用肺血管扩张剂的适应症应仅由CHD和PAH的专家中心提供，且这些专家中心应充分了解Fontan生理学和Fontan循环衰竭的机制。我们建议采用共享的协议化方法管理这些患者，在国家或国际登记处进行前瞻性数据采集，以提供长期疗效和安全性的可靠证据。

针对Fontan循环患者的肺血管扩张治疗的个体化方法是英国目前的做法，主要针对Fontan衰竭的患者。需要进一步开展工作，以更好地确定将从这些治疗中受益的患者，并确定监测应答的结果，特别是晚期疾病患者。正在进行的研究有望对该人群的肺血管扩张治疗的适应症、时机和选择提供更多的信息。