心脏移植排斥的免疫抑制治疗（一）

KirklinBarratt-Cardiac Surgery-21章心脏移植

免疫抑制治疗

移植中的免疫抑制治疗旨在降低免疫反应的强度，以允许机体接受异体移植物，以期在尽可能低的药物毒性下保证患者的长期生存。药物制剂已从最初的受体免疫系统全抑制剂发展到细胞内免疫水平的选择性阻断剂，以最大限度地提高移植物存活率，同时最大限度地降低药物毒性。

有以下三种情况明确需要行免疫抑制治疗:(1)初始高剂量免疫抑制治疗以便于移植物植入，减少早期排斥反应的机会，并有潜在的诱导机体免疫耐受的作用;(2)长期接受同种异体移植的免疫抑制维持治疗;(3)强化免疫抑制治疗，治疗急性排斥反应。目前针对预防或逆转以异体移植物血管病变为例的慢性排斥反应的免疫治疗方法，仍在探索当中。。

移植物免疫反应与T细胞的激活和增殖浸润关系密切。由于目前很多免疫抑制剂以T细胞激活过程中的细胞内信号旁路为治疗靶点，因此T细胞激活与否显得十分重要。表21-4总结了不同的免疫抑制治疗方式及其作用的特定免疫反应通路。

表21-4不同免疫抑制治疗方式的作用

数据来自Kirklin和他的同事。

关键字:ATG，抗胸腺细胞球蛋白;APC,抗原呈递细胞;IL,白介素;TCR：T细胞受体;TLI，全淋巴照射。

虽然各中心之间有相当大的差异，但总的策略是诱导治疗随后采用最初的“三联药物”免疫抑制维持治疗，随后逐渐减少或停用类固醇。诱导治疗一般包括两种方法:

1：达利珠单抗或巴西利昔单抗阻断IL-2受体

2：抗胸腺细胞球蛋白或OKT3，其针对T细胞受体并使其从细胞表面被移除或通过多种机制诱导整个细胞的破坏。

免疫抑制维持治疗通常为包括三大类免疫抑制药物的三联治疗策略:

1. 环孢素和他克莫司通过钙调磷酸酶干扰钙调磷酸酶介导的信号传导，阻断IL-2的产生和释放，而IL-2是细胞毒性TH细胞增殖所必需的。

2. 霉酚酸酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和环磷酰胺通常被称为抗增殖药物，因为它们的基本作用是干扰T细胞增殖。

3.肾上腺皮质激素，通常是甲基强的松或泼尼松，它们有多种作用机制，除了抗炎作用外，它们还抑制多种细胞因子的转录，损害巨噬细胞功能，减少循环中的淋巴细胞。

肾上腺皮质类固醇

糖皮质激素通常在心脏移植前术中给药，是维持治疗策略的一部分。一些中心采用无限期的最低剂量的强的松治疗，但一种有效的替代策略是在术后早期快速减药和停用类固醇。关于糖皮质激素的重要特征和剂量的总结见表 21-7。

表21-7糖皮质激素

来源：Kirklin和他的同事。见第二节儿科治疗。。

关键词:IL,白介素;IV,静脉注射；PO 口服。

环孢霉素

心脏移植之所以能成为终末期心脏病的治疗方式与1979年环孢素的临床应用直接相关^B33,G17。环孢素的临床特点和用量在表 21-8中进行了总结。动物研究表明，在抗原激发前给予环孢素可能是最有效的，这可能与发生排斥反应前较低的血清淋巴因子浓度有关。环孢素的吸收是有一定变化的，但血液达峰时间约为3.5小时。稳定状态下口服溶液的生物利用度约为30%。大约90%血液中的环孢素是与蛋白质结合的，半衰期约为20小时。环孢素主要通过肝脏排出，只有6%通过肾脏排出。其他对环孢素血药浓度有影响的药物见表21-5和表21-9。

21-8 环孢霉素

21-9通过细胞色素P450系统诱导降低环孢素血药浓度的药物

来源：Kirklin和他的同事。

表21-5提高环孢素血药浓度的药物

来源：Kirklin和他的同事

关键词:GI，胃肠道。

肾毒性是环孢素的主要毒性，发生率为25% ~ 38%，表现为急性少尿，血尿素氮和肌酐水平升高。这些作用主要是由肾小动脉血管收缩引起，主要发生于球前动脉水平^E2.N4。肾素-血管紧张素系统可能会加重环孢素的肾毒性和血压升高副作用，因为环孢素会刺激肾小球球旁细胞和入球小动脉动脉壁合成和释放肾素^K21。环孢素的慢性肾毒性特征是局灶状肾小球硬化伴有间质纤维化和毛细血管基底膜增厚。一旦发生慢性肾损害，减少和停止环孢素的使用也是无效的。增加环孢素肾毒性的常见药物列于表21-6。

表21-6增加环孢素肾毒性的药物

来源：Kirklin和他的同事。

通过提高血环孢素水平起作用的药物不包括在本表中

次严重的副作用包括可逆性肝损害、液体潴留、多毛症(20%-45%)、牙龈肥大(9%-16%)、高血压(53%)、颤抖(20%-50%)，以及罕见的迟发性淋巴瘤(尽管这可能是多种药物的过度免疫抑制导致的)。

他克莫司

他克莫司(最初被称为FK506)于1984年首次从一种名为tsukubaensis的链霉菌中分离出来^K6。1989年首次临床用于肝移植，替代环孢素^F7。他克莫司是一种与环孢素不同的大环内酯类化合物，具有不同的结合位点。然而，它们的免疫抑制作用基础是相似的。他克莫司通过与FKBP-12蛋白结合而获得免疫抑制效果，正是FKBP12 -他克莫司复合物阻断钙调神经磷酸酶。总的来说，他克莫司的免疫抑制作用和毒性都超过环孢素，这可能与他克莫司与FKBP的亲和性远远大于环孢素与其结合蛋白亲环素的亲和性有关。

他克莫司与环孢素不同的一个主要副作用是其有明显诱发糖尿病的倾向。与环孢霉素不同，他克莫司很少引起牙龈增生和多毛症。虽然未经证实，他克莫司的使用似乎更易使患者罹患淋巴细胞增生性恶性肿瘤。他克莫司的临床特点和使用剂量列于表21-10。

21-10 他克莫司

来源：Kirklin和他的同事

硫唑嘌呤

硫唑嘌呤只有在环孢素开始被使用时才引起人们的注意，然而很快人们发现三联药物治疗似乎更加有效。于是，硫唑嘌呤与环孢素和肾上腺皮质类固醇一起再次成为免疫抑制方案的一部分。硫唑嘌呤是6-巯基嘌呤的咪唑衍生物。霉酚酸酯已基本取代硫唑嘌呤，作为三联免疫抑制治疗中的抗细胞增殖药物。硫唑嘌呤的临床特征和常用剂量列于表格21-11。

21-11   硫唑嘌呤

来源：Kirklin和他的同事

霉酚酸酯

霉酚酸是霉酚酸酯的免疫活性代谢物，通过对肌苷一磷酸脱氢酶可逆的非竞争性抑制作用，能有效抑制嘌呤的合成，而鸟嘌呤是嘌呤重新合成的关键酶。该重新合成DNA的途径独见于人类淋巴细胞，而其他细胞大多可通过嘌呤补救途径合成嘌呤来合成DNA。因此，人类淋巴细胞对霉酚酸酯的作用特别敏感。

霉酚酸酯具有比环孢素更强的抗增殖能力，有潜在预防同种异体移植物血管病变的作用^O3。其临床特征及给药方法见表 21-12。

21-12   霉酚酸酯

来源：Kirklin和他的同事

环磷酰胺

环磷酰胺是从氮芥中提取的烷基化剂;它通过烷基化和交联DNA链干扰DNA复制。B细胞和T细胞都会受其影响，对B细胞的毒性更大。这一特性使得环磷酰胺在出现抗供体抗体阳性和再发排斥反应时可替代其他抗增殖药物(霉酚酸酯或硫唑嘌呤)。其临床特点和剂量列于表21-13。

21-13   环磷酰胺