二尖瓣疾病伴二尖瓣环钙化 (mitral annular calcification，MAC)的患病率及其临床结局仍不确定。本研究旨在评估二尖瓣环钙化引起的严重二尖瓣疾病的患病率，以及手术或经导管干预对这些患者临床结局的影响。2014 年 1 月至 2015 年 12 月期间作者所在医疗保健系统中所有接受经胸超声心动图(transthoracic echocardiography，TTE) 检查患者的临床资料均进行了回顾性分析，并确认出其中患有 MAC 并伴有明显的二尖瓣疾病（即：≥中度二尖瓣关闭不全(MR) 或二尖瓣狭窄）（MS））。本研究的主要终点是全因死亡率和 3 年随访时死亡率或心力衰竭住院的复合结局。在接受经胸超声心动图（TTE）检查的 41,136 名患者中，有 2,855 名（6.9%）患者检出 MAC，其中 434 名（1.1%）患者有显著二尖瓣关闭不全（ MR ）和/或二尖瓣狭窄（MS）（中位年龄 [IQR], 80 [73 to 87] 岁; 63% 为女性）。二尖瓣环钙化（MAC）主要累及后瓣环 (95%)，大多数有两个三角区 (55%)、瓣叶 (71%) 和环形(67%) 钙化。在 3 年的随访中，59 名 (14%) 的患者接受了手术或经导管二尖瓣干预。与接受二尖瓣干预的患者相比，未接受二尖瓣干预的患者全因死亡率更高（HR 2.80，95% CI 1.60 – 4.92；p <0.001），复合结局风险更高（HR 1.43，1.00 – 2.04；p = 0.05）。接受二尖瓣干预的患者在 3 年随访时的存活率明显更高（78% vs 50%；p <0.001）。在多变量调整后，这种生存获益仍存在。总之，二尖瓣环钙化（MAC）影响大约 7% 的接受超声心动图检查的患者。由于任何程度的二尖瓣环钙化（MAC）导致严重二尖瓣疾病的患者生存率较差，可通过经导管或手术干预来改善。
二尖瓣环钙化 (MAC) 是二尖瓣(mitral valve，MV )纤维骨架的退变过程，随着年龄和其他心血管危险因素的增加而增加，并与较高的心血管死亡率相关。作为患有严重二尖瓣疾病（即：≥ 中度二尖瓣关闭不全(MR)、二尖瓣狭窄 (MS) 或两者兼有（混合型二尖瓣疾病））患者的手术指征，严重二尖瓣环钙化（MAC）的存在会影响临床决策，因清除钙化的操作存在心脏破裂和回旋支动脉损伤的风险。故很多伴有严重二尖瓣环钙化（MAC）的二尖瓣功能障碍的患者被视为手术高风险或无法手术，相关并发病变的高患病率进一步支持了这一评估。经导管二尖瓣置换术 (Transcatheter mitral valve replacement，TMVR) 已成为不适合常规外科手术的二尖瓣功能障碍合并二尖瓣环钙化（MAC）患者的可行疗法。然而，关于二尖瓣疾病伴 MAC 的患病率以及此类疾病和介入治疗的临床结果的数据很少。因此，作者们对一组患有 二尖瓣环钙化的二尖瓣疾病患者进行了纵向研究，以深入了解其患病率并回顾性分析针对二尖瓣干预治疗对这些患者长期预后的影响。
方 法
Allina Health 是一私立非营利性医疗保健系统，为美国明尼苏达州和威斯康星州西部的患者提供服务，由 3 家三级医院（tertiary hospitals）、9 家乡村医院（rural hospitals）和 90 余家诊所（clinics）组成。2014 年 1 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日期间在 Allina Health 系统就诊的所有患者均被考虑纳入本研究。作者们回顾了在此期间每位患者的初始二维和多普勒经胸超声心动图(TTE)（index TTE），并纳入中度或重度二尖瓣疾病（MR或MS）并有 MAC 证据的患者。排除在index TTE 之前接受经导管或外科二尖瓣干预治疗的患者。
本研究得到了 Allina Institutional Review board的批准，并根据赫尔辛基宣言（Declaration of Helsinki）进行。所有患者均提供知情同意，同意将其医疗记录用于研究目的。
使用标准流程和解读软件（Philips iE33、EpiQ、CX50 [Philips Medical Systems, Andover, Massachusetts]）进行全面的经胸超声心动图检查（TTE），对心腔大小、功能、血流动力学和瓣膜病变进行常规评估。使用标准定义对 MS 和 MR 的严重程度进行分级。每次超声心动图检查二尖瓣环钙化的位置（即前、后或两者）及其在二尖瓣环周围的分布（即 <180°、180 至 270°、≥270°），以及是否存在纤维三角（即无、前外侧、后内侧或两者）、瓣叶（即无、前、后或两者）和瓣下结构的钙化。
从index TTE 到 2018 年 12 月 31 日，全面回顾电子病历系统中的临床特征、并发症、手术和临床结果。特别注明针对二尖瓣的治疗，包括经导管二尖瓣修复、球囊二尖瓣成形术或外科手术。使用标准定义回顾卒中、心肌梗死、全因死亡和心力衰竭住院的发生率。通过回顾明尼苏达州卫生局的记录，确认死亡事件。
该研究的主要终点是全因死亡率和 3 年随访时全因死亡或心力衰竭住院的复合结局。根据二尖瓣疾病将患者分为 3 组：（1）中度或重度二尖瓣关闭不全（MR）；(2)中度或重度二尖瓣狭窄（MS）；(3) 中度或重度 MR 和 MS 同时存在（即混合性疾病）。第 1 组患者可存在轻度或无 MS（第 1 组），而第 2 组患者可存在轻度或无 MR。为回顾外科手术或经导管二尖瓣治疗的影响，对接受和不接受 MV 干预的患者进行了比较分析。
分类变量和连续变量分别表示为频率（百分比）和中位数 [四分位距 (IQR)]，并使用 Kruskal-Wallis 检验或 Mann-Whitney-Wilcoxon 检验进行比较。使用 Kaplan-Meier 方法估计生存曲线，并通过对数秩检验在患者组之间进行比较。对于每个终点，每 100 人年随访的发病率及其 95% 置信区间 (CI) 使用泊松分布计算。多变量 Cox比例风险模型用于估计主要终点风险与潜在临床和超声心动图特征之间的关联，二尖瓣干预被建模为时变协变量。该模型包括以下被认为与二尖瓣疾病和二尖瓣环钙化患者的结果临床相关的协变量：年龄、性别、纽约心脏协会 (NYHA) 功能 III 或 IV 级、糖尿病、既往卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)、冠状动脉疾病，eGFR <60 ml/min/1.73 m2，左心室射血分数（LVEF），中度或重度三尖瓣关闭不全(TR)、MR 严重程度（中度、中度至重度、重度）、MV 功能障碍类型（MS、MR 或 MS 和 MR 混合）、退行性 MR（连枷或脱垂）、MAC 分布（<180°、180 至 270° ，≥270°），二尖瓣瓣钙化（无，任一瓣叶，两个瓣叶）。该模型还用于估计未接受二尖瓣干预的患者的主要终点风险与患者特征之间的关联。所有分析均使用 SPSS 版本 25 (IBM, Armonk, New York) 进行。
结 果
在为期 2 年的研究登记期间，41,136 名患者接受了经胸超声心动图 ，其中 2,855 名（6.9%）患者存在二尖瓣环钙化。其中434 名患者（占总数的 1.1%）伴有中度或重度MR和/或MS。排除在index TTE之前接受MV干预的患者（n = 11），留下 423 名患者的研究队列进行进一步分析（补充图 1）。研究患者年龄较大（中位年龄 [IQR]，80 [73 -87] 岁），通常为女性，并且合并症患病率较高，例如高血压、慢性肾脏病、心房颤动和糖尿病（表 1）。
二尖瓣环钙化（MAC）患者的瓣膜病变以中度或重度 MR 为主，累及284 名 (67%) 患者。94 名（22%）患者出现中度或重度 MS，而其他 45 名（11%）患者出现混合性疾病（补充图 1）。MR 和 MS 混合患者的严重症状发生率最高（NYHA III 或 IV 患者为 58%）。与 MS 或混合性疾病患者相比，MR 患者症状更多，体重指数更低，糖尿病患病率更低，更常见房颤或扑动。单独 MR 的 MAC 患者也有较低的LVEF、较大的 LVEDD 和较低的主动脉瓣狭窄患病率（表 2 ）。MR 或混合性病变患者中度或重度TR比单独 MS 患者更常见。
几乎所有MAC患者的钙化均累及后瓣环，大多数患者的两个三角区、瓣叶均出现钙化，且累及超过 180°瓣环范围。瓣下结构亦常受影响，该发现更常与狭窄而非反流有关。与以 MR 为主或以 MS 为主的患者相比，MR 和 MS 混合病变患者的 MAC 在位置、三角区受累、环形分布和累及瓣叶病变方面最为广泛（表 2）。值得注意的是，在单独 MR 的患者中，瓣叶或瓣下结构的钙化仍分别存在 16% 和 19%。
所有 423 名患者 (100%) 均完成了该研究的临床随访。在此研究期间，死亡率很高，发生在 196 名患者或研究队列的近一半（46%；表 3 ）中。MR 和 MS 混合病变患者的不良结局风险最高，包括死亡率（图 1）和复合结局（图 1），高于 MR 或 MS 患者。每 100 人年随访中这些事件的发生率见补充表 1。
图 1：研究队列的生存率。总的来说，无论是死亡率（ A）还是死亡率或心力衰竭住院率的复合结局（B ） ，该队列的生存率都很差。与以 MS 为主或以 MR 为主的患者相比，并发MS和MR的患者发生不良后果的风险最高。
全部病例中，59 例 (14%) 患者接受了二尖瓣干预治疗，其中 25 例 (6%) 进行了二尖瓣置换术，19 例 (4%) 进行了外科二尖瓣修复，13 例 (3%) 经导管缘对缘修复（TEER），2 例 (<1%) ) 经导管球囊成形术。二尖瓣干预的中位时间为index TTE 后 82 天 [IQR：27 – 160 天]。接受干预的患者的 30 天死亡率为 5%。接受二尖瓣干预的患者更年轻，更常见的是伴有严重症状和退行性 MR 的严重二尖瓣关闭不全，外周动脉疾病和既往主动脉瓣置换术的患病率较低比那些未进行二尖瓣干预的患者（补充表 2）。值得注意的是，在接受和不接受二尖瓣干预的患者之间，MAC 的位置和分布没有差异。
与未进行干预的患者相比，接受二尖瓣干预的患者全因死亡率和复合结局发生率较低（图 2）。接受二尖瓣干预的患者的全因死亡发生率为 7.3 [IQR：3.4 – 13.4]/100 人/年，而未进行二尖瓣干预的患者为 16.8 [14.3 – 20.4]（补充表 1）。对于复合结局，发生率分别为每 100 人年 19.2 [12.8 – 29.1] 和 23.4 [20.5 – 27.7]。接受和不接受二尖瓣干预的患者无全因死亡率的 3 年生存率估计值分别为 78% 和 50%。总的来说，二尖瓣干预仍与较低的全因死亡率和复合结局相关，多变量分析校正了年龄、性别、症状、共病和超声心动图变量，包括MR严重程度、MAC分布和二尖瓣瓣叶钙化(表4)。值得注意的是，在接受药物治疗的患者中，患有混合性二尖瓣病变的患者生存率较差（图 3，补充表 3 和 4）。
图2：基于二尖瓣干预的生存分析。接受二尖瓣干预的患者比未接受二尖瓣干预的患者有更低的全因死亡率(A)和死亡率或心力衰竭住院率的复合结局风险(B)。
图 3：未进行二尖瓣干预的患者的存活率。在 364 名未接受二尖瓣干预的患者中，总体生存率很差，3 年估计有 50% 没有全因死亡率。与以 MS 为主或以 MR 为主的患者相比，同时患有MS和MR的患者全因死亡 ( A ) 和死亡或心力衰竭住院的复合结局风险 ( B ) 最高。* p <0.05，通过对数秩检验。
讨论
本研究是一项真实世界研究，系统地评估了包括门诊和三级转诊中心在内的大型卫生系统中二尖瓣疾病伴 MAC 的患病率和临床结局。主要发现是 (1) 在 41,136 名行TTE检查的患者中，MAC 的患病率为 6.9%，1.1% 有明显的MV功能障碍，MR是最常见的病理类型（67%）；(2) MAC 主要累及后瓣环，大多数有两个三角区、瓣叶的钙化及广泛瓣周受累，并伴有明显的二尖瓣功能障碍；(3) 总的来说，这些患者的死亡率很高（3 年生存率，54%；每 100 人年随访 15.4 [13.3 – 18.7]）并且通常会发生心血管事件，例如心力衰竭住院（46%队列）、卒中和心肌梗死；(4)对二尖瓣干预较少(14%)，最常通过外科手术方法完成; (5) 在对临床和超声心动图特征进行多变量调整前后，接受 MV 干预与提高生存率和降低事件发生率相关。总之，我们的数据支持正在进行的努力，以开发进一步的方法来治疗这一复杂、高风险的患者亚群，并为未治疗的患者提供基准。
MAC 是二尖瓣环的退化过程，代表了一些最极端的病理状况，导致诊断和治疗方面的挑战。在这项横断面研究中，我们发现我们的队列中 MAC 的总体患病率为 6.7%，这与早期研究中观察到的相似。当然，由于 TTE 的成像限制，这种患病率可能被低估了。尽管如此，累及患者数量还是相当大的。进一步研究表明，大约 1% 的总人口因 MAC 而患有严重的二尖瓣疾病。该患病率与其他基于人群的研究中描述的主动脉狭窄和三尖瓣反流的发生率相当。因此，我们的研究结果表明，有相当数量的患者需要持续和未来的临床管理。
重要的是，严重二尖瓣病变和MAC患者的生存率较低。在3年的随访中，46%的患者死亡，46%的患者发生心力衰竭住院。总体每100人/年随访的年死亡率为15.4[13.3 – 18.7]，混合MV病的生存率更低(18.5[11.3 – 29.6]/ 100人/年)。尽管与其他患者相比，这些患者的有效返流口面积较大，TR和RVSP较差，但其较低生存率的病理生理学解释仍不明确。值得注意的是，对于混合型中度二尖瓣病变患者，目前还没有临床治疗指南，这可能导致倾向于更保守的治疗方法。
虽然我们的二尖瓣病变和MAC患者年龄较大，通常有并发疾病，但他们的年龄(中位数，80岁)和发病率与目前接受经导管治疗和一些报道的外科手术相当。在我们的研究中，14%的研究队列接受了介入治疗，我们将其作为时变协变量来检验其影响。值得注意的是，经导管或手术治疗的患者生存率明显更高。介入治疗组和未介入治疗组的3年死亡率分别为22%和50%。当然，接受二尖瓣干预的患者较年轻，继发性MR患病率较低，尽管这些患者也明显有较高的严重症状患病率和MR严重程度。本研究队列中可能存在选择偏倚，尽管考虑到这些患者的高风险性质，这种偏倚很难避免。
考虑到正在进行的临床试验，我们的数据为显著二尖瓣功能障碍和MAC的临床结果提供了基准数据。值得注意的是，目前关于MAC治疗的研究都是单臂注册的，包括那些正在作为关键临床试验的一部分进行的研究。很少有数据来指导这些技术的客观基准性能指标。年死亡率为每100人年随访16.8[14.3 – 20.4]，在我们的研究中保守治疗的患者3年无全因死亡率为50%。我们的研究结果为二尖瓣疾病的MAC患者队列的总生存率提供了深入的见解，并提示了MV干预的潜在好处，降低了死亡率和不良事件。由于解剖结构复杂，两个三角区(55%)、瓣叶(71%)和瓣下结构(31%)经常钙化，且发病率高，因此对这些患者的最佳治疗具有挑战性。总之，这些研究结果表明，需要替代疗法，包括微创经导管方法，来解决不适合手术的患者的 MV 功能障碍与 MAC。
本研究是一项横断面、纵向和回顾性的研究，研究对象是因各种原因接受TTE检查的患者，而不仅仅是评估MAC和/或二尖瓣疾病，因此存在选择偏倚。TTE对MAC的评估可能具有挑战性，导致对患病率和严重程度的潜在低估。虽然心脏计算机断层扫描可能是一种更准确的成像方法来充分评估MAC和心脏钙化，但在这些患者中心脏计算机断层扫描数据是不可用的。最后，我们的能力有限，无法收集MAC和轻度或无MV功能障碍患者的3年随访TTE检查和临床结果，以比较结果和判断心血管和非心血管死亡。
总之，二尖瓣病变（狭窄或关闭不全）合并二尖瓣环钙化是常见的(本队列中为1.1%)，且生存率较低。二尖瓣介入治疗很少用于选定的患者，但与提高生存率相关。发展以MAC合并MV功能障碍的最佳疗法值得进一步研究。
参考文献：
Fukui M, Cavalcante JL, Ahmed A, et al. Clinical Outcomes of Mitral Valve Disease With Mitral Annular Calcification [published online ahead of print, 2022 Apr 18]. Am J Cardiol. 2022;S0002-9149(22)00337-X. doi:10.1016/j.amjcard.2022.03.041
