Satoshi Nakatani, et al. JCS 2017 Guideline on Prevention andTreatment of Infective Endocarditis. Circulation 2019
3.3葡萄球菌
葡萄球菌占IE病例的三分之一。临床病程急促，偶尔会出现突变，并有可能变得严重。瓣膜破坏和瓣膜周围进展迅速，且常有远处病变。因此需要适当的抗生素和毫不拖延的手术决策。
A.金黄色葡萄球菌(表11和表12)
金黄色葡萄球菌与IE住院病死率相关。金黄色葡萄球菌引起的IE死亡率为20%或更高，IE病例中在人工瓣膜中的比例更高(47.5%)。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌占所有确诊病原体病例的7.5%，并与年龄(老年患者)和假肢相关或医疗保健相关感染有关。据报道，由MRSA引起的病例死亡率超过60%。
头孢唑林是日本治疗甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)的首选药物。达托霉素、万古霉素或替考拉宁应用于因过敏等原因对β-内酰胺类药物不耐受的病例。葡萄球菌自然瓣膜IE不推荐使用庆大霉素，因为存在肾毒性风险。建议的治疗时间为血培养阴性后4至6周。在伴有脑脓肿或脑膜炎的病例中，应该选择其他药物而不是头孢唑林，因为头孢唑林在中枢神经系统的传递很差。治疗脑膜炎应考虑帕尼培南/倍他米隆、美罗培南或万古霉素。建议的治疗时间为血培养阴性后4至6周。在伴有脑脓肿或脑膜炎的病例中，应该选择其他药物而不是头孢唑林，因为头孢唑林在中枢神经系统的传递很差。治疗脑膜炎应考虑帕尼培南/倍他米隆、美罗培南或万古霉素，但证据水平还不够高。
对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌应首选达托霉素或万古霉素。虽然达托霉素在日本医保中的适应症仅限于右侧IE，但它也适用于左侧IE。给药时间以血培养阴转后4~6周为宜。对于人工瓣膜IE，持续时间应为6周或更长，约为8周。当选择达托霉素时，开始给药的剂量应为8-10毫克/公斤，每天一次。观察到较高剂量(8至10毫克/千克)的效果优于每天一次的6毫克/千克/剂，一些专家建议服用≥10毫克/公斤。在一些实验和临床研究中，达托霉素与β-内酰胺类、氨基糖苷类、利福平、磷霉素或磺胺甲恶唑/甲氧苄啶联合应用的有效性已被提出。应考虑联合治疗，并咨询传染病专家。尤其对于人工瓣膜IE，推荐采用联合治疗。其他抗生素的选择如下：β-内酰胺类，如帕尼培南/倍他米隆2.0-3.0g/天和舒巴坦/氨苄西林9g(或氨苄西林6g)/天，庆大霉素2-3 mg/kg/天，利福平450-600 mg/天，磷霉素6.0g/天，以及磺胺甲恶唑/甲氧普林，如5-8 mg/kg/天。作为达托霉素的不良反应，应注意血肌酸激酶(CK)水平升高、嗜酸性粒细胞增多和嗜酸性肺炎。选择万古霉素时，应进行先设计后用药和TDM。目标血谷水平应约为15至20μg/ml（表8）。万古霉素≤2μg/mLMIC值为敏感度。然而，如果万古霉素对分离的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度>1μg/m L，即使达到了靶水平也可能影响药效。因此，应在确认血培养阴转和临床病程的基础上，对IE患者进行认真的疗效评价。
由于存在肾毒性的风险，不推荐将万古霉素和庆大霉素联合应用于自然瓣膜IE。推荐将万古霉素、庆大霉素和利福平三联疗法(6周)作为葡萄球菌人工瓣膜的标准治疗方案。此外，由于利福平需要预防肝脏毒性和药物相互作用，而且利福平耐药性很容易在短期内发生，建议咨询药剂师和传染病专家。
替考拉宁和利奈唑胺是第二选择。替考拉宁在血液中的半衰期相当长，约为50小时，负荷剂量是血药浓度早期达到稳定状态所必需的。目标谷水平应为20μg/mL或更高(不超过30μg/mL)。利奈唑胺不是日本批准用于IE的药物，持续时间超过2周与血小板减少有关。然而，在使用人工瓣膜的病例系列、对万古霉素敏感性低的菌株、对万古霉素不耐受的病例和治疗失败的病例中，观察到了IE的治疗效果。由于利奈唑胺表现出良好的器官分布，因此合并脑膜炎或脑脓肿以及合并肺炎的病例被认为是很好的适应症。应咨询传染病专家，进行与其他抗MRSA药物的联合治疗。
关于使用抗MRSA以外的抗生素治疗，亚胺培南/西司他丁和磷霉素的联合治疗，这在多中心研究中被发现是有用的，在某些情况下，曾考虑将磺胺甲恶唑/甲氧苄啶和克林霉素联合使用，尽管它们是用于抢救治疗。
B.凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)(表11和表12)
CNS约占所有IE病例的10%，并且在瓣膜置换手术后相对较早的时间经常被检测为人工瓣膜IE中的致病微生物。虽然通常认为它的毒性低于金黄色葡萄球菌，但由CNS引起的IE的住院死亡率与金黄色葡萄球菌几乎相同。特别是，耐甲氧西林病例的死亡率很高(40%)。需要手术治疗的病例比例甚至高于金黄色葡萄球菌引起的病例。CNS所致IE的抗生素治疗应与金黄色葡萄球菌相同。包括利福平在内的联合治疗人工瓣膜IE是基于对中枢神经系统所致IE的研究。
3.4革兰氏阴性菌(包括HACEK)
Hacek是一组革兰氏阴性杆菌(嗜酸性嗜血杆菌、副嗜血杆菌、伴生放线杆菌、人心脏杆菌、腐蚀性艾肯氏菌和金黄色葡萄球菌)，约占IE的1%。虽然从血培养中分离出来的情况很少见，但它们与IE的关联仍被强烈怀疑。由Hacek引起的IE患者的平均年龄大约比所有IE患者年轻10岁。大多数病例为社区获得性感染，预后相对较好。Hacek生物对第三代和第四代头孢表现出良好的敏感性(表13)。大多数菌株对氨苄西林敏感，但也有一些产β-内酰胺酶。因此，应确认分离菌株的敏感性。在对β-内酰胺类药物不耐受的病例中，环丙沙星和左氧氟沙星等喹诺酮类药物也成为选择（表13）。
由Hacek以外的革兰氏阴性细菌引起的IE是罕见的，只占了几个百分点。其中，大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌占多数，铜绿假单胞菌仅次于大肠埃希菌。抗生素应根据分离株的药敏结果从第三代和第四代头孢菌素、碳青霉烯类和喹诺酮类中选择，并应使用长达6周左右。推荐的治疗方法是β-内酰胺类药物联合丁胺卡那霉素或庆大霉素治疗难治性革兰氏阴性细菌感染，但目前还没有确定的治疗方法，包括氨基糖苷类药物的使用时间。仅用抗生素治疗往往很困难，应该考虑早期手术。然而，尽管进行了手术治疗，死亡率仍超过20%。
3.5真菌
真菌IE的发病率少而难治，死亡率极高(30%~50%)。真菌性IE在瓣膜置换术患者中较为常见。真菌IE大多由念珠菌引起，由曲霉等丝状真菌引起的病例很少见。
在真菌IE的病例中，仅靠药物治疗很难控制感染，一些研究人员建议在1周内(天然瓣膜IE)或几天内(人工瓣膜IE)手术。然而，手术治疗并不一定能提高存活率，人工瓣膜内可用抗真菌药物控制的IE病例已有报道。作为抗真菌治疗的首选药物，应选择两性霉素B脂类制剂、坎地平(米卡芬净和卡泊芬净)或伏立康唑。但是，从治疗开始就可以考虑联合使用两种药物(例如，两性霉素B+坎地丁)，应该咨询传染病专家。
术后加用抗真菌药物治疗6~8周。单纯药物治疗即可控制感染的病例，应口服唑类药物治疗数月或1年以上(或终生)。
应在抗生素治疗开始后约72小时(48至72小时)在仔细监测下评估疗效。综合判断主要依据生命体征，以及发热、呼吸困难、乏力、食欲不振等主观症状，体格检查(心脏杂音、四肢浮肿、栓子症状改变)，检查资料，影像表现(超声心动图、胸部X线片、头体CT/MRI等)。在开始治疗前血培养阳性的病例中，血培养阴性是强制性的。对于金黄色葡萄球菌引起的病例和心力衰竭等情况不稳定的病例，立即做出手术判断是必要的。在治疗开始后的任何时候，都需要与几位专家合作，并对早期手术做出判断(见“第二章2.团队医学”)。
评价疗效的临床参数之一是体温。在接受适当抗生素治疗的患者中，70%至75%的患者在1周内发烧，但当出现皮肤粘膜表现(如瘀斑和Janeway皮损)、赘生物大小、大血管栓塞以及诊断需要数天时，这往往需要时间。VGS和肠球菌的无热症平均需要2至4天，金黄色葡萄球菌约为7至10天。
尽管接受了抗生素治疗，发热仍然存在，原因有几个：感染进展到环状区、心内脓肿、肺栓塞和其他远程病变的形成、心力衰竭和药物引起的发热。未控制的感染是早期手术的重要指征，可能需要重复血培养和超声心动图评估。如果发热复发，药物引起的发热是最常见的原因(通常在第3周或第4周，约30%的患者观察到)。心脏内外的感染灶仍然可能是反复发烧的原因。此外，应考虑导管相关性血流感染、尿路感染和肺炎等并发症。作为实验室检查结果，白细胞计数、C反应蛋白(CRP)和其他炎症标志物可作为预测预后或估计并发症的辅助参考。
本指南中建议的抗生素治疗持续时间并不总是基于充分的比较研究。虽然即使在完成预定的治疗后，仔细监测病程也是必要的，但如果没有发现复发的迹象，常规血培养是不必要的。
A.手术风险评估
手术风险可以使用JapanSCORE、STS评分和EuroSCORE进行评估。需要紧急手术、心源性/感染性休克、真菌感染或耐多药细菌(如MRSA)、人工瓣膜心内膜炎、瓣膜旁脓肿、神经系统并发症、肾功能衰竭、糖尿病等患者的手术死亡率较高。
B.术前评估：对脑血管、冠状动脉和其他器官的评估
由于IE合并神经系统并发症的发生率较高，术前评估颅内病变是必不可少的。神经系统并发症的诊断在第五章并发症的评估和处理中有详细描述。疑似心肌缺血的患者需要心脏CT或冠状动脉造影术。应根据患者的临床情况选择最佳的手术方式。心脏CT可同时评价冠状动脉和主动脉根部感染。冠状动脉造影术能准确评估伴有钙化或心动过速的狭窄，但它存在导管操作相关的栓塞风险，尤其是在患有主动脉瓣IE的患者。在心脏CT后，通过附加的晚期全身CT，可以用最低限度的造影剂来评估脾或肾脏的血栓和脓肿。
A.手术治疗适应症概述
在IE的治疗中，应始终牢记手术治疗是一种选择。当存在进行性心力衰竭、心内结构破坏、难治性感染和栓塞的可能性时，应考虑早期手术治疗。团队应该讨论每个患者的治疗策略，因为手术的适当时机和术后结果根据致病微生物的类型、合并疾病等而有所不同。早期手术可分为急诊手术(24小时内)、紧急手术(数天内)和择期手术(抗生素治疗后1至2周)。表16显示了早期手术的适应症。对不符合早期手术指征的病例，应按常见的瓣膜病确定手术指征和手术时机。然而，由于在IE的情况下瓣膜疾病/菌血症的严重性和栓塞的可能性会不时变化，需要仔细监测，以避免错过最佳的手术时机。
见“[CQ 3]IE手术是否应该在发生神经系统并发症的早期时机进行？”以及图3和表16，以说明在需要进行早期手术的患者中出现神经并发症的情况下的手术时机。
B.充血性心力衰竭(表16)
充血性心力衰竭主要由瓣膜破坏引起的返流触发，但也可由心内分流、瓣膜阻塞引起。NYHA III至IV级心力衰竭可成为紧急手术的指征。如果超声心动图提示左室舒张末压升高和肺动脉高压，NYHA II合并严重的瓣膜返流的心力衰竭也可以成为早期手术的指征。
如果没有明显的心力衰竭迹象，也没有其他手术适应症的原因，即使是伴有严重瓣膜反流的病例，也可以通过抗生素保守治疗和心力衰竭处理。在这种情况下，手术适应证应确定为常见的心脏瓣膜病。
C.不受控制的感染(表16)
感染不受控制是紧急手术的适应症。未控制的感染被定义为持续阳性的血培养和/或持续的感染结果，如发热、白细胞计数升高和高CRP水平，尽管经过适当的抗生素治疗一段时间(约3至5天)。据报道，如果在开始使用抗生素后48至72小时内获得的血培养仍然呈阳性，死亡率将增加一倍，应毫不拖延地进行手术。
血培养阳性的患者在确认无其他感染源后被诊断为复发感染，应考虑早期手术。真菌、革兰氏阴性细菌或MRSA对抗生素治疗不太可能产生反应，通常伴随着不受控制的感染的临床过程。环状脓肿、假性动脉瘤形成、赘生物体积增大或心脏传导阻滞(完全性房室传导阻滞和左束支传导阻滞)都是无控制感染的特征。人工瓣膜心内膜炎患者瓣膜旁脓肿的发生率高于原生瓣膜心内膜炎患者(55%至78%，10%至32%)。在自然瓣膜心内膜炎中，主动脉瓣心内膜炎与瓣膜旁脓肿的发生率很高。在人工瓣膜心内膜炎中，二尖瓣位置的心内膜炎中，瓣膜旁脓肿的发生率也很高。
D.感染性栓塞(表16)
栓塞，尤其是脑栓塞，即使不直接危及生命，也会极大地使患者的日常生活能力恶化。一般来说，使用适当的抗生素会降低栓塞的风险。然而，据报道，在巨大的赘生物大于30毫米的情况下，即使经过抗生素治疗，栓塞症的风险也不会降低。如果即使在开始适当的抗生素治疗后再发生栓塞事件，随后发生栓塞事件的风险应该很高，早期手术是合理的。附着物附着在二尖瓣前叶上也有很高的栓塞风险。
外科治疗IE的目的是彻底消除感染灶和重建组织。人工瓣膜置换术后感染复发率与机械瓣和生物瓣膜相当。当环状脓肿形成时，小的空洞可以在剥离感染组织后关闭，但大的空洞需要引流到心包或血流中。
A.二尖瓣IE
对于二尖瓣IE，如果感染局限于瓣膜或部分瓣下组织，则可通过二尖瓣置换术切除和重建感染灶。然而，当考虑到人工二尖瓣的耐用性和并发症时，在许多情况下二尖瓣成形术是首选。瓣膜穿孔可采用自体或异种心包补片修补，对于断裂的腱索，可采用人工腱索修复。在瓣膜破坏范围较大的情况下，重要的是判断切除感染组织后用残留组织修复瓣膜的可行性。另一方面，在感染到达环周形成脓肿或正常解剖结构被破坏的严重病例中，瓣膜置换和环周重建是必要的。在完全切除和剥离感染组织后，应用自体或异种心包重建缺失的部分。
B.主动脉瓣IE
当感染仅限于瓣膜时，更换是有效的。当形成环状脓肿时，如果脓腔较小，可在剥离后进行补片修补，但如果脓腔较大，则应引流至心包。在这种情况下，需要更换根部。当广泛的脓肿伴发时，同时置换二尖瓣可以成为一种选择。在进行根部置换时，使用同种异体瓣膜的病例和使用人造瓣膜(生物瓣膜和机械瓣膜)的病例与使用涤纶瓣的病例结果无显著差异。经验丰富的机构已经报道了Ross手术的良好结果。
C.术后管理
与常见瓣膜病术后处理的不同之处在于，可以观察到病情恶化或新的围手术期神经并发症，瓣膜周围反流的发生率很高，以及感染作为这些并发症的原因可能会持续存在。对于有或可能有神经系统并发症的患者，应考虑使用不需要抗凝治疗的生物瓣膜或瓣膜成形术。
译者：刘杰
编辑：黄琰
本篇文章来源于微信公众号: CardiothoracicSurgery
