JAHA丨巨噬细胞Socs3在主动脉夹层发病机制中的作用

Satoko Ohno-Urabe,et al. Role of Macrophage Socs3 in the Pathogenesis of Aortic Dissection. Journal of the American Heart Association 2018

摘要

背景：主动脉夹层(AD)是一种由主动脉壁内膜突然破坏引起的危及生命的急症。鉴于已有研究报道促炎症细胞因子IL-6参与AD的发病机制，我们探讨了巨噬细胞中IL-6下游信号转导和转录激活因子3信号通路在AD发病机制中的作用。

方法和结果：我们描述了由主动脉压力引发的病理和分子事件，这可能导致AD。肾下主动脉硬化和血管紧张素II输注1周对肾上主动脉造成压力，导致腹主动脉和肠系膜上动脉分叉点的局限性内侧破裂。野生型(WT)小鼠的这种局灶性中间破裂在6周内愈合，但在巨噬细胞特异性SOCS3基因缺失(mSocs3-KO)的小鼠中进展为AD。MSocs3-KO小鼠表现出细胞增殖的过早激活、炎症反应和巨噬细胞向组织破坏性表型的倾斜分化。同时，它们表现出可能参与组织修复的平滑肌细胞和转化生长因子β信号的异常表型变化。人类AD样本显示，邻近组织破坏部位的外膜巨噬细胞有信号转导和转录激活因子3的激活。

结论：这些结果提示，AD的发生在局灶性中膜破裂之前，其中巨噬细胞SOCS3维持适当的炎症反应和SMC的分化，从而促进纤维化愈合，防止组织破坏和AD的发展。了解AD发生前的病理和分子事件序列将有助于预测和预防AD的发生和发展。

讨论

本研究的主要发现是，钙+血管紧张素转换酶处理引起的小鼠主动脉应激可通过一系列分子和病理生理事件诱发AD。基因表达和基因网络分析表明，主动脉应激首先诱导增殖反应，然后是主动脉壁的炎症反应，最后是可见的病理变化。这些发现与人类AD的研究结果一致。持续的主动脉压力会激活增殖反应和炎症反应，这些反应与大动脉局灶性内膜破裂的发生是平行的。我们在WT小鼠中发现局限性的主动脉内膜破裂很少导致AD的发生。巨噬细胞中SOCS3基因的缺失增加了增殖和炎症反应，使巨噬细胞向组织破坏性表型倾斜分化，并失调了血管平滑肌细胞(VSMCs)的分化。

我们以前曾报道，在小鼠中，主动脉压力可诱导Tenascin C蛋白的表达；该蛋白作为一种保护机制，通过诱导细胞外基质基因的表达和抑制促炎基因的表达来帮助预防AD发生。我们目前的结果表明，巨噬细胞中的SOCS3是预防AD的另一种保护机制。由于抑制STAT3是SOCS3最典型的功能，我们的发现提示巨噬细胞STAT3参与促进AD的发生。然而，SOCS3也可能调控STAT3以外的信号通路，涉及SMAD3、核因子kappa B和p38丝裂原活化蛋白激酶等。因此，巨噬细胞中的这些途径也可能参与了mSocs3-KO小鼠易患AD的表型。关于巨噬细胞STAT3，其在AD发病机制中的重要性与以前的报道一致，即IL-6和STAT3在巨噬细胞介导的血管炎症中发挥重要作用。有趣的是，删除巨噬细胞SOCS3有一系列影响。转录组分析显示，mSocs3-KO小鼠的增殖性和促炎性反应上调；这与巨噬细胞向组织破坏性表型的倾斜分化有关，这与先前的报告一致。值得注意的是，组织破坏性巨噬细胞的增加与AD的发生有关，而修复性巨噬细胞的减少对于血管紧张素转换酶诱导的主动脉壁纤维化非常重要，从而促进了主动脉壁的破坏。我们的发现也与之前一篇关于人类AD的报道一致，该报告认为Janus Kins2为中心的相互作用体，包括增殖反应，是一个热点。

这些分子事件与抑制SMC的收缩表型同时发生，这在人类AD中也有报道。SMemb是一种合成的表型标记，在WT小鼠局灶性内膜破坏阶段表达最高。相比之下，在mSocs3-KO小鼠中，SMemb在有主动脉压力的完整主动脉中的表达最高。SMemb在局灶性内膜破裂主动脉中的表达与对照组相同，表明在MSocs3-KO小鼠VSMCs存在异常反应。pSmad2也有类似的趋势。因此，巨噬细胞SOCS3似乎通过巨噬细胞-VSMC相互作用来调节VSMCs的反应和组织修复。由于VSMCs的表型调控和转化生长因子β信号对动脉损伤修复和主动脉壁内环境的稳定是必不可少的，mSocs3-KO小鼠VSMCs和转化生长因子β信号的异常反应可能参与了从局灶性内膜损伤到AD的进展，这可能与修复反应失败有关。VSMCs收缩蛋白的突变使患者易患AD，这一事实突显了VSMCs在AD发病机制中的重要性。然而，VSMCs在AD发病机制中的确切作用并不像炎症细胞那样被很好地阐明，还需要进一步的研究。根据目前的发现，我们认为在人类AD发展之前，可能会有相当于小鼠AD模型中局灶性内侧破坏的损害。需要更多的研究来调查这一假说。穿透性主动脉溃疡和壁内血肿可能进展为AD，并可能代表人类相当于小鼠的局灶性内膜破裂。一份报告描述了用正电子发射断层扫描检测主动脉弓内氟脱氧葡萄糖摄取的情况。虽然在正电子发射断层扫描检测到氟脱氧葡萄糖摄取时没有症状，但患者后来在高氟脱氧葡萄糖摄取部位发展为主动脉夹层。手术标本的组织学分析显示CD68+巨噬细胞聚集在主动脉壁，提示炎性病变在AD发生之前就已存在。在人类中检测到相当于我们在小鼠身上观察到的局灶性内侧破裂的主动脉病变，可能会为预防完全性AD的发展提供机会。另外，这种病变的分子特征将有助于为AD高危人群识别筛选生物标记物。虽然通过正电子发射断层扫描摄取氟脱氧葡萄糖作为筛查普通人群的工具是不现实的，但它可能适合于检测AD的恶化或预测AD发病后的复发。

对当前发现的另一种解释是，在mSocs3-KO小鼠主动脉中观察到的严重破坏代表了AD发作后主动脉壁破坏的进展，这可能危及人类的生命，这在临床管理方面构成了一个严重的问题本研究中的人AD手术标本在靠近入口部位的外膜可见纤维增厚和微血管增多，表明炎症反应与AD的进展有关。了解AD进展的分子机制将有助于确定疾病活动的治疗靶点和生物标志物。综上所述，我们的研究结果表明，在AD发病前发生了一系列的病理事件。巨噬细胞中的SOCS3似乎通过防止过度炎症和促进组织修复反应，包括适当调节VSMC功能，在应激状态下发挥保护作用。

JAHA丨巨噬细胞Socs3在主动脉夹层发病机制中的作用