主动脉夹层(AD)是一种这在动脉相关的死亡中占了很大比例的致命性疾病，每年发病率约为3-4/10万。最近的研究发现，炎症在AD的发生发展中起着重要作用，巨噬细胞是主动脉壁炎症的中心。AD患者的主动脉标本显示有大量巨噬细胞浸润。在AD的不同阶段，巨噬细胞的浸润和活动部位不同，甚至在AD的组织修复阶段也有参与。血管紧张素II已被证明是刺激巨噬细胞活性的一个重要因素。受刺激的巨噬细胞可以分泌金属蛋白酶、炎症因子等物质，导致基质破坏、平滑肌细胞凋亡、血管新生等，所有这些都破坏了主动脉壁结构。同时，还有许多因素可以调节巨噬细胞，以减少AD的形成，并诱导撕裂的主动脉组织修复。这篇综述的目的是密切观察巨噬细胞在AD病程中的作用。
主动脉夹层(AD)是一种致命性疾病，占主动脉相关死亡的很大比例。流行病学调查表明，胸部AD的发病率为每年每10万人中有3-4人。AD的定义是血流通过内膜撕裂进入主动脉中层，随后形成真腔(TL)和假腔(FL)，有或没有交通。我们中心的正常主动脉和AD患者的CT血管成像(CTA)图像如图1所示。临床上，AD可导致一系列严重的并发症，包括主动脉破裂和内脏缺血。大多数未经治疗的累及升主动脉的扩展斯坦福A型AD患者在2周内死亡。AD的临床治疗选择包括最佳药物治疗、主动脉置换和胸主动脉腔内修复术。然而，AD患者治疗后的死亡率仍然很高。AD的手术死亡率从10%到35%不等，即使在经验丰富的医疗中心也是如此。不幸的是，由于其突发性和不可预测性，人们对AD发病前后发生的病理和分子事件知之甚少，因此阐明其发病机制至关重要。虽然升主AD明显与遗传性结缔组织疾病有关，但大多数ADS发生在没有遗传易感性的高血压人群的60岁。与AD的动脉壁变薄相关的主要组织学发现是中层变性，包括细胞外基质(ECM)的严重降解，涉及到平滑肌细胞(SMC)的耗竭，弹性纤维的断裂和胶原蛋白的降解。然而，许多研究表明，AD的形成与主动脉壁炎症有关。最近在小鼠模型中的一项研究表明，吲哚美辛通过抑制巨噬细胞聚集来降低AD的发生率。巨噬细胞同时具有炎症和抗炎作用，参与了AD的发生发展以及AD的并发症，如急性AD相关的肺损伤。我们实验室的重点是确定导致巨噬细胞在主动脉壁积聚的因素，以及巨噬细胞对主动脉壁结构的影响如何导致AD。在这里，我们回顾了目前关于巨噬细胞在AD形成中的作用的知识，包括它们的上游调节因子和下游效应因子。
巨噬细胞在主动脉壁炎症中起着重要作用，也参与了AD的发病。在AD小鼠模型中，当AD发生时，T淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞同时渗入主动脉，其中巨噬细胞是最丰富的细胞类型。AD患者撕裂部位中有明显的巨噬细胞浸润。巨噬细胞在AD中的浸润可能比动脉瘤更严重。AD模型小鼠撕裂部分的巨噬细胞有一半来自骨髓，另一半不是骨髓来源的。对斯坦福A型AD患者的研究表明，巨噬细胞在主动脉中层的聚集对早期AD的形成至关重要。但在AD的不同阶段，巨噬细胞的浸润活性和定位有所不同。总体而言，夹层后巨噬细胞首先聚集在主动脉外膜，并渗入中层以促进局部炎症反应。与慢性AD(CAD)相比，急性AD(AAD)的特点是中膜和外膜炎症更严重，巨噬细胞浸润更多。急性期巨噬细胞(CD68+)主要集中在血肿内膜和邻近血肿的中膜。在亚急性期和组织化早期，巨噬细胞主要集中在周围脂肪组织。巨噬细胞的浸润程度与血栓和邻近血管壁的修复过程有关，并以时间依赖的方式发生。这提示巨噬细胞不仅参与AD的形成，而且可能参与AD的重塑。事实上，已知M1巨噬细胞促进炎症，而M2巨噬细胞消除炎症，分泌和稳定基质成分。在主动脉修复期，周围脂肪组织中的巨噬细胞聚集，参与血管壁修复。
巨噬细胞也与AD的一些并发症有关，包括FL破裂和急性肺损伤。因此，巨噬细胞在AD中起着至关重要的作用。
研究表明，血管紧张素II(Ang II)在人类和实验动物AD的发生发展中起作用。血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张素系统的主要效应肽。它可以通过血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)诱导血管收缩、肥大和细胞外重构。Ang II对巨噬细胞的调节作用在AD中也是至关重要的。在AD发病过程中，Ang II可通过涉及血脂成分的致病途径促进巨噬细胞从主动脉外膜向中膜的渗透。加权基因共表达网络分析表明，FKBP11是血管紧张素转换酶II诱导的AD的关键调控因子。FKBP11通过核因子-kB依赖的途径发挥作用，并被认为促进巨噬细胞的渗透和M1的分化。Ang II还通过kruppel样因子6和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)轴促进巨噬细胞的浸润和基质金属蛋白酶(MMPs)的分泌以及带有血栓反应蛋白基序的去整合素和金属蛋白酶1(ADAMTS-1)，造成局部炎症和组织破坏。此外，GM-CSF触发了主动脉壁的分离。
已知有几种因素可增强血管紧张素转换酶II对阿尔茨海默病巨噬细胞的调节。首先，Smad4基因的rs12455792变异被证明通过激活转化生长因子-β信号而增加巨噬细胞募集和M1型炎症反应，并促进胸部AD的血管退变和病理进展。第二，辅助性T细胞(Th)17-白介素17(IL-17)轴是血管紧张素Ⅱ诱导的血管炎症的关键调节因子，受IL-6信号转导和转录激活因子(STAT)3信号的调节。它作用于血管紧张素Ⅱ诱导的巨噬细胞募集的上游。第三，促血管紧张素Ⅱ处理的巨噬细胞诱导型一氧化氮合酶(INOS)表达增加的凝血酶反应蛋白1可能通过促进M1巨噬细胞的分化和SMC的凋亡而参与AD的发生。此外，血管SMC特异性的E-前列腺素受体4缺失可通过增加巨噬细胞的浸润来加重血管紧张素转换酶II诱导的AD。此外，Ju等人的研究表明，注射Ang II的小鼠AD的加速与Ang II相关的血压升高无关。这表明，简单地降低血压而不同时减少血清中Ang II的含量可能会对控制AD发病率的努力产生不利影响。
研究表明，巨噬细胞分泌多种与AD相关的因子，包括金属蛋白酶、白介素2、血管内皮生长因子等。这些因素导致进一步的巨噬细胞募集、血管SMC凋亡和弹性纤维降解，最终导致AD。
金属蛋白酶包括广泛的锌依赖胶原酶和弹性蛋白酶，它们属于梅津菌素超家族，与炎症和组织损伤密切相关。每种金属蛋白酶都有不同组织类型特有的多个表达谱，并在炎症过程中发生，每个表达谱发挥特定的功能。其中一些由巨噬细胞分泌，参与AD的形成。其中最重要的是MMPs和ADAMTS酶。基质金属蛋白酶与金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)的平衡能够调节炎症和组织重塑，在AD中起着重要作用。MMPs及其TIMP之间的失衡可导致AD动脉壁重构和外源性基质降解。研究表明，AD中升高的多种MMPs，即MMP8、MMP9和MMP12，主要由巨噬细胞分泌。其中，基质金属蛋白酶-9也与AD所致的急性肺损伤密切相关，靶向去除巨噬细胞可抑制AD及其对主动脉中基质金属蛋白酶-9的空间调节。虽然基质金属蛋白酶-3本身不是由巨噬细胞分泌的，但在AD患者中也显著升高，并能激活巨噬细胞分泌的基质金属蛋白酶-8。这种放大级联导致主动脉壁广泛退化。与此同时，研究表明，基质金属蛋白酶-12是某些类型AD的生物标志物，甚至可以在识别AD风险较高的患者方面发挥作用。综上所述，这些关于MMPs的数据支持巨噬细胞在AD发生发展中的重要性。
ADAMTS酶在许多血管疾病中发挥重要作用，与MMPs类似，与组织破坏和炎症有关。ADAMTS家族包括与细胞外基质周转有关的关键细胞外金属蛋白酶。ADAMTS1和ADAMTS-4被发现与AD有关，在巨噬细胞中表达水平增加。AAD患者循环ADAMTS-1水平的升高与主动脉组织中累积的ADAMTS-1阳性巨噬细胞的存在相关。在喂食血管紧张素转换酶II的老年小鼠的实验中，AD的发生率为42%，而且渗透到主动脉中膜的巨噬细胞和中性粒细胞被发现ADAMTS-1升高。AAD小鼠主动脉组织中ADAMTS-1表达增强，ADAMTS1免疫反应阳性巨噬细胞渗入夹层内膜、中膜和外膜。β-氨基丙腈诱导的ADAMTS-1基因敲除小鼠AD的发生率和破裂率显著低于ADAMTS-1 FLOX/FLOX小鼠。在小鼠模型中，ADAMTS-4也被证明与AD直接相关，导致血管SMC凋亡、弹性纤维破坏和主动脉壁的多发性降解。ADAMTS-4−/−小鼠AD发病率降低。此外，最近的一项研究证实，巨噬细胞中的代谢重编程在低氧诱导因子1α-ADAM17信号激活中起关键作用，并进一步促进AD的发展。
白介素2由一系列重要的促炎细胞因子组成，被认为主要由巨噬细胞分泌。许多ILS参与AD的形成。研究表明，IL-6、IL-8、IL-11、IL-12、IL-16、IL-18在AD患者血清中升高，可能是诊断AD的生物标志物。与IL-3相关的基因在AD患者中高表达，体外实验表明，IL-3通过与IL-3β受体结合，通过c-jun氨基末端激酶和细胞外信号相关激酶1/2途径增加巨噬细胞基质金属蛋白酶-12的表达。在导致AD的早期血管炎症中，可能需要IL-6来激活巨噬细胞。以往的研究表明，在血管紧张素Ⅱ诱导的血管疾病中，IL-6信号是通过巨噬细胞的激活而介导的，而IL-6STAT3模型通路调节下游的Th7-IL-17轴并上调单核巨噬细胞的活性。IL-18可促进M1巨噬细胞分化，增加巨噬细胞诱导的SMC凋亡。综上所述，巨噬细胞似乎分泌IL来促进主动脉壁的局部炎症，同时从ILS接收调节信号以进一步扩大炎症反应，最终促进AD的发生。
Del Porto等人的研究表明，血管内皮生长因子介导的新生血管生成在升主动脉壁重建中起重要作用。血管内皮生长因子主要存在于促炎症的巨噬细胞和构成遍布中膜的新生血管壁的内皮细胞中。新血管生成已被证明促进炎症和触发基质降解，因此参与动脉粥样硬化病变的进展和不稳定。综上所述，血管内皮生长因子的释放和新生血管生成可能通过炎症和基质降解参与了主动脉壁损伤的进展。此外，容易破裂和出血的结构改变的血管的生长可能代表着主动脉中膜分层的起点。
综上所述，巨噬细胞可以分泌多种与AD及相关疾病相关的物质。巨噬细胞利用这些物质引起弹性纤维降解、血管SMC凋亡和新生血管。这一系列变化削弱了主动脉壁，为AD的发展创造了成熟的条件。
Ang II等物质可通过一系列信号转导调节巨噬细胞，增加AD的发生率。同时，有许多保护性因素可以通过调节巨噬细胞的方式来减少AD的发生。
巨噬细胞中的细胞因子信号转导抑制因子3(SOCS3)基因可能在AD保护主动脉中起重要作用。在野生型小鼠中，主动脉的局灶性内侧破裂很少会导致AD的发生。然而，巨噬细胞中SOCS3的缺失增加了增殖和炎症，使巨噬细胞偏向于组织破坏性表型的分化，并失调了血管SMCs的分化。这些发现可能与临床相关，因为对人类AD组织的免疫荧光染色和图像细胞分析表明，主动脉壁中的外膜巨噬细胞STAT3在邻近夹层病变的区域被激活，有破坏的风险。巨噬细胞中的SOCS3似乎在应激的主动脉中扮演着保护者的角色，缓解过度的炎症并触发组织修复的进展，包括适当地调节血管SMC功能。
糖皮质激素通过减少肿瘤坏死因子-α的分泌和增加未结合的可溶性肿瘤坏死因子受体II的水平来抑制AD的形成，从而促进血管重塑。糖皮质激素的增加减少了巨噬细胞的边际化、外渗和局部激活，从而抑制了基质金属蛋白酶-2的分泌，从而保护了胶原的降解。这些发现表明，糖皮质激素和肿瘤坏死因子受体II可能是未来AD干预的有趣靶点。
在解剖的主动脉组织中，Micro RNA(MiR)-320的表达显著下调。MIR-320可能参与了几个MMP的转录后加工。事实上，过表达的miR-320能够抑制基质金属蛋白酶的分泌。最近的一项研究表明，miR-320的低表达导致对MMP分泌的抑制不足，导致MMPs的高表达，加重ECM的破坏，并增加AD的风险。
给予CD31激动肽可显著降低载脂蛋白E−/−小鼠AD的发生率，并被发现与创伤相关的白细胞，包括巨噬细胞结合。此外，巨噬细胞中的CD31信号有助于主动脉重建和夹层后的愈合。对手术治疗患者的AD和壁内血肿标本的分析表明，CD31的表达被密集穿透到急性主动脉壁病变部位的M1巨噬细胞丢失，CD31的重新表达伴随着M2的出现和有效的主动脉壁愈合部位的M1巨噬细胞的消失。M1巨噬细胞被认为在早期AD前炎症中起着必要的作用，证据也支持创伤相关巨噬细胞从炎症前期M1向修复前M2表型的转变在推动炎症消退和促进伤口愈合方面起着关键作用。这些研究表明，巨噬细胞在AD的早期阶段起着重要的作用，在AD的重塑和愈合过程中起着不可替代的作用。换句话说，巨噬细胞的活动可能持续整个AD的病程。巨噬细胞中的巨噬细胞A1类清道夫受体(SR-A1)Tyro3轴通过促进吞噬和抑制炎症来减轻AD损伤。SR-A1缺乏增加了小鼠的AD，促进了血管炎症和细胞凋亡，并抑制了巨噬细胞的吞噬作用。此外，SR-A1缺乏的这些影响可以通过激活Tyro3途径来减弱。SR-A1-Tyro3轴在AD中的有益作用可能促进巨噬细胞炎症和胞吐的统一机制的发展。
Sestrin-2(SESN2)是一种重要的抗氧化蛋白，主要由巨噬细胞分泌。AD患者主动脉和血浆中Sestrin-2的表达明显高于健康献血者。在巨噬细胞与SMC共培养中，巨噬细胞中SESN2的过表达显著减少了Ang II诱导的SMC的凋亡；这种作用可被NRF2沉默所逆转。也就是说，Sestrin-2可能通过NRF2途径减少Ang II诱导的SMC凋亡，参与AD的发生。
AD是一种主动脉壁结构退化，最终导致内膜破裂，血液进入中层形成FL的疾病。巨噬细胞主要对血管紧张素Ⅱ作出反应，巨噬细胞在主动脉壁的募集、活动和分泌触发并维持那里的炎症。促炎症细胞因子和金属蛋白酶是参与这一过程的主要分泌物。巨噬细胞可引起人和小鼠血管SMC的凋亡、弹性纤维降解和新生血管，导致主动脉壁的破坏和分离。M2极化也在夹层发生后的修复和重塑过程中发挥重要作用，M2巨噬细胞抑制炎症的发展，促进局部组织的修复。此功能对AD的稳定性至关重要。总体而言，巨噬细胞在AD中起着关键作用，是预防和治疗该病的潜在靶点。并且，图2中显示了此综述的概要图。
与AD相关的研究越来越多地将重点转向主动脉炎症和巨噬细胞在AD形成和修复中的作用。到目前为止，了解炎症和巨噬细胞在AD中的作用的努力依赖于对临床样本的分析和动物模型的机制研究。然而，由于AD致命性的偶然性，很少获得患者的术前样本或成像数据，大多数动物实验被设计为在收集材料进行分析之前等待AD发生。监测整个AD发展过程中炎症和巨噬细胞活性的动态变化将使我们能够区分最终导致AD的积聚炎症和由AD引发的强烈炎症的两种可能性。目前，只有一例医学病例报道有记载的主动脉壁异常炎症活动在患者最终发生AD前的5年内逐渐增加。由于该病例中的患者接受了多次正电子发射断层扫描(PET)/计算机断层扫描，因此PET和4D磁共振成像等技术可能在揭示AD的机制、炎症的动态变化和巨噬细胞活动方面发挥关键作用。
译者：刘杰
编辑：黄琰
本篇文章来源于微信公众号: CardiothoracicSurgery
