摘要
重要性：心脏手术后急性肾损伤（AKI）是一种常见且严重的并发症。蛋白负荷似乎具有肾保护作用，因此，持续输注高渗白蛋白可能会对高危心脏手术后 AKI 的发生产生影响。
目的：评估高危心脏手术患者术后输注 20% 白蛋白与常规治疗相比，对 AKI 发生的影响。
设计、地点与研究对象：本研究为研究者发起的多中心开放标签实用性随机临床试验。研究对象按研究中心及估算肾小球滤过率（eGFR）是否低于 60 mL/min/1.73 m² 进行分层。试验于 2019 年 7 月至 2024 年 8 月在澳大利亚和意大利的 7 家心脏中心开展。纳入标准为接受体外循环心脏手术，术前 eGFR 大于 15 mL/min/1.73 m² 且小于 60 mL/min/1.73 m²，或接受联合心脏手术或主动脉大手术的患者；排除标准为术后因初始手术在 ICU 停留超过 6 小时、血清白蛋白水平低于 20 g/L、依赖透析、有肾移植史、接受体外生命支持或心室辅助装置治疗，或拒绝接受白蛋白及血液制品的患者。
干预措施：患者在术后 6 小时内按 1:1 比例随机分组，一组接受 300 mL 20% 白蛋白持续 15 小时输注，另一组接受临床医生酌情决定的常规治疗。所有患者均根据参与中心的方案接受容量复苏和血流动力学治疗。
主要结局指标与次要结局指标：主要结局为根据基于肌酐的改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）定义的 1~3 期 AKI。次要结局包括随机化后至出院或第 28 天的主要不良肾脏事件（MAKE）及死亡率。
结果：主要分析共纳入 307 例随机分配至 20% 白蛋白组的患者和 304 例随机分配至常规治疗组的患者。患者平均年龄（标准差）为 69（10.8）岁，281 例患者（45.8%）的 eGFR 低于 60 mL/min/1.73 m²。欧洲心脏手术风险评估系统 Ⅱ（EuroSCORE Ⅱ）评分中位数（四分位距）为 3.23（1.91~5.30）。白蛋白组 307 例患者中有 150 例（48.9%）发生 AKI，常规治疗组 304 例患者中有 132 例（43.4%）发生 AKI（未调整相对风险为 1.13，95% 置信区间 [CI] 为 0.95~1.34，P=0.18；经分层调整后的相对风险为 1.12，95% CI 为 1.04~1.21，P=0.003）。该效应在 eGFR<60 mL/min/1.73 m² 的患者中更为显著（调整后相对风险为 1.14，95% CI 为 1.07~1.22，P<0.001）。白蛋白组的输血率更高（116 例 [37.8%] vs 91 例 [29.9%]，P=0.04），但其他次要结局无显著差异。
结论与意义：在这项针对 AKI 高危心脏手术患者的研究中，输注 20% 白蛋白会增加 AKI 的发生风险。这些研究结果不支持高危心脏手术患者常规使用高渗白蛋白输注。
引言
心脏手术相关急性肾损伤（CSA-AKI）是一种常见且严重的并发症，具有长期影响。CSA-AKI 的发生及持续时间是死亡率升高、主要不良肾脏事件发生及后续慢性肾病发生的重要预测因素。目前已确定多种 CSA-AKI 危险因素，如高龄、慢性肾病、糖尿病、复杂手术及体外循环（CPB）时间等。CSA-AKI 的发病机制涉及多种因素，其中肾脏缺血最为突出。这种缺血是 CSA-AKI 发生过程中一个潜在的可调节危险因素。
白蛋白是一种具有重要生物学功能的蛋白质，其功能与心脏手术密切相关。在 CPB 术后，由于微血栓、缺血再灌注损伤、全身应激及全身炎症反应，可能会发生内皮损伤和糖萼丢失。白蛋白似乎具有保护糖萼的作用，且占血浆中自由基清除能力的 70%。一项倾向性评分回顾性分析显示，术前或手术当天输注白蛋白与院内死亡风险降低相关。此外，心脏手术后低蛋白血症的发生率较高，且与 CSA-AKI 发生风险升高、住院死亡率及长期死亡率升高相关，其关联程度与低蛋白血症的严重程度呈正比。基于这些考虑，使用高渗（20%）白蛋白输注具有一定合理性。然而，对于 AKI 危重患者摄入更高剂量蛋白质的风险和获益，目前尚存在不确定性。一项系统综述和网络荟萃分析表明，AKI 患者摄入高剂量蛋白质会导致结局恶化。2024 年白蛋白溶液使用指南中，对心脏手术中体外循环预充液及术后容量替代治疗中使用等渗白蛋白提出了条件性反对建议。指南还强调，目前缺乏关于使用白蛋白预防心脏手术患者 AKI 的证据，并呼吁针对高危患者开展靶向试验，如 “高危心脏手术患者术后 20% 白蛋白输注预防 AKI 试验（ALBICS-AKI）”。
与等渗血清白蛋白制剂相比，使用高渗白蛋白可能具有重要优势。高渗白蛋白与更低的容量复苏需求相关，且能更快速地实现液体平衡和血流动力学优化。其内皮保护作用可能更强。此外，输注 20% 白蛋白每单位体积可提供更高剂量的蛋白质和氨基酸，与氨基酸输注类似，这可能增加肾血流量、肾小球滤过率，并激活肾储备功能。因此，有理由对 20% 白蛋白输注进行评估，评估其并非作为复苏或容量替代手段，而是作为一种具有潜在生物学效应的药物，观察其对高危患者 CSA-AKI 发生的影响。
基于此，我们在接受体外循环心脏手术的 AKI 高危患者中开展了 ALBICS-AKI 多中心随机临床试验。我们假设，与常规治疗相比，术后输注 20% 白蛋白（以 4 g/h 的速度持续 15 小时）可降低该高危人群 AKI 的发生风险。
关键点
问题：高危心脏手术患者术后额外输注 20% 白蛋白是否具有肾保护作用？
发现：在这项纳入 611 例患者的随机临床试验中，白蛋白组患者急性肾损伤（AKI）的总体主要结局发生率高于常规治疗组。在估算肾小球滤过率（eGFR）低于 60 mL/min/1.73 m² 的患者中，这一发现更为显著。
意义：对于接受高危心脏手术的患者，这些数据为反对使用 20% 白蛋白输注预防 AKI 提供了证据。
方法
试验设计
ALBICS-AKI 试验是一项由研究者发起的、实用性多中心、平行组、开放标签、前瞻性随机临床优效性试验，在澳大利亚和意大利的 7 家心脏中心开展。将接受体外循环心脏手术且 AKI 高危的患者按 1:1 比例随机分组，一组术后输注 20% 白蛋白，另一组接受常规治疗。随机化时，根据研究中心及术前 eGFR 是否高于 60 mL/min/1.73 m² 对患者进行分层。试验初始方案、详细统计分析计划及更新方案已发表（补充材料 1）。莫纳什健康主导伦理委员会及各参与机构伦理委员会（包括意大利药品管理局）已批准本试验。所有患者或其替代决策者均已签署知情同意书（若无法书面签署，则通过电话获取知情同意，随后再获取书面同意）。本试验未计划进行中期分析，并遵循 2010 年临床试验报告统一标准（CONSORT）指南。
研究对象
对接受体外循环心脏手术、术前 eGFR 低于 60 mL/min/1.73 m²，或接受联合手术（冠状动脉搭桥术联合瓣膜手术或双瓣膜手术）或胸主动脉手术的成年患者进行筛查，评估其是否符合纳入标准。排除标准为：术后因初始手术在 ICU 停留超过 6 小时；术前 eGFR 低于 15 mL/min/1.73 m²；血清白蛋白低于 20 g/L；依赖透析；有肾移植史；接受体外生命支持或心室辅助装置治疗；拒绝接受白蛋白或血液制品。
随机化
采用置换区组设计，通过计算机生成随机序列，区组大小固定，按研究中心及 eGFR 水平以 1:1 比例进行分层随机化。随机化通过安全的莫纳什大学研究电子数据采集（REDCap）系统进行，随机序列由研究统计学家制定。同一 REDCap 平台还用于数据采集。
干预措施
干预组患者在初始手术后进入 ICU 的 6 小时内，以 20 mL/h 的速度持续 15 小时输注 20% 白蛋白。常规治疗组患者在术后最初 24 小时内禁止使用 20% 白蛋白。
所有患者均接受各参与中心认为属于常规治疗的伴随治疗，包括使用晶体液和/或等渗血清白蛋白进行容量复苏、输血、使用正性肌力药物和血管升压药治疗，以及血糖控制。利尿剂的使用、肾脏替代治疗的启动，以及通气管理和脱机均由主治医生决定。心脏手术后被视为标准操作的血流动力学目标和输血触发因素，也由主治医生决定。
结局指标
试验主要结局为根据血清肌酐水平判定的 AKI 发生情况（住院期间每日采集血清肌酐），判定标准基于改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）标准：1 期 AKI 定义为 48 小时内血清肌酐升高≥26.5 μmol/L（0.3 mg/dL），或 7 天内血清肌酐较基线升高≥50%；2 期或 3 期 AKI 分别定义为血清肌酐较基线升高 > 200% 或 > 300%，或启动透析治疗。
次要结局包括：随机化后 28 天内（以出院为观察终点）的主要不良肾脏事件（MAKE），定义为死亡、依赖透析或血清肌酐较基线持续升高 > 200% 的复合结局；随机化后 28 天内（以出院为观察终点）的手术死亡率；上述定义的 2 期或 3 期 AKI；随机化后 28 天内（以出院为观察终点）肾脏替代治疗的启动情况；ICU 住院时间和总住院时间；机械通气持续时间；随机化后 14 天内未使用正性肌力药物和血管升压药的天数。tertiary 结局包括：随机化后 24 小时的血清白蛋白水平；术后第 2 天结束时的净液体平衡和输血量。
安全性评估指标包括：导致严重血流动力学障碍的心律失常（如室上性心动过速、室性心动过速或心室颤动、心房颤动、窦性停搏、心脏骤停）；临床诊断的液体超负荷；输血；再次插管；ICU 再入院。
若发生严重方案偏离（定义为干预组患者未接受 20% 白蛋白输注，或常规治疗组患者在随机化后最初 24 小时内接受 20% 白蛋白输注）的患者比例超过 5%，则计划对符合方案人群进行预先指定的主要结局敏感性分析。此外，为评估白蛋白对主要结局的影响，还对排除了术后第 2 天结束时接受等渗血清白蛋白≥500 mL 的常规治疗组患者后的人群重复进行敏感性分析。
统计分析
样本量计算基于常规治疗组 AKI 预期发生率为 30%。允许高达 5% 的脱落率，纳入 620 例患者时，本研究在双侧 α=0.05 的检验水准下，检验效能（power）为 80%，可检测出 AKI 发生率降低 10 个百分点的差异，且无需进行中期分析。
主要分析在修正意向性治疗人群中进行，该人群包括所有符合条件的随机化患者，仅排除撤回知情同意的患者。采用卡方检验对主要结局（AKI）及次要二分类结局进行未调整比较，并以频数（百分比）表示结果。采用具有二项分布和对数链接的广义线性混合模型，对研究中心和 eGFR 水平（高于或低于 60 mL/min/1.73 m²）进行调整分析，得出调整后的相对风险（RR）及 95% 置信区间（CI）。由于数据缺失率较低，无需进行插补；且方案依从性达 98%，因此无需进行符合方案分析。
为考虑死亡这一竞争风险，采用 Fine-Gray 模型对持续时间结局（ICU 住院时间、总住院时间、机械通气持续时间）进行分析，结果以子分布风险比及 95% CI 表示，并以累积发生率图呈现。采用中位数回归比较随机化后 14 天内未使用正性肌力药物和血管升压药的天数，结果以中位数差异及 95% CI 表示。对于 tertiary 结局或安全性结局，二分类结局采用卡方检验比较构成比，正态分布数据采用 t 检验，非正态分布数据采用 Wilcoxon 秩和检验，结果分别以频数、均数 ± 标准差或中位数（四分位距）表示。
按预先指定计划进行亚组分析（考虑分层因素），并以森林图呈现各亚组的调整后相对风险（aRR）及 95% CI，亚组包括：基线 eGFR 高于或低于 60 mL/min/1.73 m²；按中位年龄（70 岁）划分的年龄组；性别（男性 vs 女性）；是否合并糖尿病（是 vs 否）；体外循环时间（<120 分钟 vs≥120 分钟）；术前是否使用肾素 – 血管紧张素 – 醛固酮系统阻滞剂（是 vs 否）；左心室功能（中度至重度受损 vs 正常）；地区（澳大利亚 vs 意大利）。
为确保结果一致性，由两名试验统计学家按照预先发表的分析计划（补充材料 1），分别使用 SAS 统计软件 9.4 版（SAS 研究所）和 R 软件 4.1.2 版（R 基金会）独立进行分析。主要结局的统计学显著性采用双侧 P<0.05 判定。由于未对多重性进行调整，因此次要结局和 tertiary 结局的置信区间应视为假设生成。
图1：参与者流程图
结果
研究对象
招募工作于 2019 年 7 月启动，但随后因新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情暂停，直至 2021 年 7 月恢复。90% 的招募工作在 2022 年 7 月至 2024 年 8 月期间完成。共 621 例患者被随机分组，其中 10 例患者在随机化后被排除（3 例撤回知情同意，7 例不符合纳入标准），最终修正意向性治疗人群为 611 例患者，用于主要分析。研究对象流程图及排除原因见图 1。
大多数研究对象（543 例，88.9%）因择期手术入院；281 例（45.8%）患者的 eGFR 低于 60 mL/min/1.73 m²；300 例（49.1%）患者接受联合手术，且各组合并手术的分布均衡。总体而言，体外循环平均时间（标准差）为 138（53）分钟，主动脉阻断平均时间（标准差）为 108（43）分钟；欧洲心脏手术风险评估系统 Ⅱ（EuroSCORE Ⅱ）评分中位数（四分位距）为 3.23（1.91~5.30）。
基线特征及术中治疗情况（包括所实施的手术、正性肌力药物和血管升压药支持、术中输注液体等）见表 1。除白蛋白组使用胰岛素的患者比例更高（31 例 [10.2%] vs 16 例 [5.2%]）外，两组患者的基线特征无显著差异。
试验干预措施
干预组患者输注 20% 白蛋白的中位数（四分位距）为 300（300~300）mL，其中 7 例（2.2%）患者未接受指定干预。常规治疗组接受等渗血清白蛋白的患者比例及输注量均显著高于白蛋白组：常规治疗组 217 例（71.4%）患者接受等渗血清白蛋白，中位数输注量（四分位距）为 500（0~1125）mL；白蛋白组 167 例（54.4%）患者接受等渗血清白蛋白，中位数输注量（四分位距）为 250（0~1000）mL。术后最初 48 小时内的所有试验干预措施（包括液体、血管升压药、正性肌力药物、利尿剂及血液制品）见表 2。所有患者均根据当地方案及主治医生的判断接受常规治疗。
主要结局
白蛋白组 307 例患者中有 150 例（48.9%）发生主要结局（AKI），常规治疗组 304 例患者中有 132 例（43.4%）发生主要结局（AKI），风险差异为 5.4 个百分点（95% CI：-2.5~13.3）；未调整相对风险为 1.13（95% CI：0.95~1.34，P=0.18）；经分层调整后的相对风险为 1.12（95% CI：1.04~1.21，P=0.003）。在 eGFR<60 mL/min/1.73 m² 的患者中，白蛋白组 142 例患者中有 94 例（66.2%）发生 AKI，常规治疗组 139 例患者中有 80 例（57.6%）发生 AKI，风险差异为 8.6 个百分点（95% CI：-2.7~20.0）；调整后相对风险为 1.14（95% CI：1.07~1.22，P<0.001）。
次要结局
两组患者的次要结局无显著差异，包括随机化后 28 天内的主要不良肾脏事件（MAKE）、2 期或 3 期 AKI、透析治疗、ICU 住院时间、总住院时间、拔管时间，以及随机化后 14 天内未使用血管升压药的天数。白蛋白组 307 例患者中有 6 例（2.0%）在随机化后 28 天内（以出院为观察终点）死亡，常规治疗组 304 例患者中有 2 例（0.7%）死亡（表 3；补充材料 2 中的表 4 和表 5）。
tertiary 结局
随机化后 24 小时结束时，白蛋白组患者的血清白蛋白水平显著高于常规治疗组：白蛋白组平均水平（标准差）为 37.4（8.4）g/L，常规治疗组为 32.1（6.5）g/L（P<0.001），且这种差异在随机化后 14 天内持续存在（补充材料 2 中的图 3）。术后第 2 天结束时，两组患者的液体平衡均为负平衡，且无显著差异：白蛋白组平均水平（标准差）为 – 753（1693）mL，常规治疗组为 – 631（1827）mL。
表1：患者特征与术中资料
敏感性分析与亚组分析
由于方案依从性达 98%，因此无需进行符合方案敏感性分析。在排除了术后第 2 天结束时接受等渗血清白蛋白≥500 mL 的常规治疗组患者后，对主要结局进行敏感性分析。为降低仅排除某一组部分患者可能引入的偏倚，采用逆概率加权法进行分析。分析结果与修正意向性治疗人群的分析结果一致（白蛋白组 vs 常规治疗组的调整后相对风险为 1.12，95% CI：0.98~1.28）（补充材料 2 中的表 6 和表 7）。在 8 个预先指定的亚组中，未发现治疗效果存在显著异质性（图 2）。
不良事件
所有报告的不良事件见表 3。白蛋白组接受红细胞输血的患者比例高于常规治疗组（307 例中 116 例 [37.8%] vs 304 例中 91 例 [29.9%]，P=0.04）。两组患者的其他不良事件无显著差异。
表2：术后干预措施
图2：术后干预措施
表3：主要、次要及安全性结局指标
讨论
在这项多中心随机临床试验中，对于接受体外循环心脏手术且 AKI 高危的患者，术后输注 20% 白蛋白不仅未带来显著获益，反而可能增加 AKI 的发生风险，且这一效应在术前 eGFR<60 mL/min/1.73 m² 的患者中更为显著。
在心脏手术中，白蛋白的使用较为普遍，主要用于体外循环回路预充液及术后 24 小时内的复苏治疗。一项纳入 2818 例心脏手术患者的前瞻性观察性试验显示，在术前血清白蛋白水平正常的患者中，血清白蛋白水平每降低 5 g/L，AKI 发生风险就会增加 1 倍。另一项研究显示，与安慰剂相比，在非体外循环心脏手术前立即输注 20% 白蛋白与肾损伤发生风险降低相关。
在两项针对低危心脏手术患者的随机临床试验中，与平衡液相比，使用等渗白蛋白并未降低术后并发症发生率或 AKI 发生率。在一项较新的研究中，对于接受体外循环心脏手术的患者，术后复苏时使用 20% 白蛋白与常规治疗相比，并未增加未使用血管升压药的天数。与这些研究结果一致，2024 年《静脉白蛋白使用指南》强调，目前缺乏支持使用白蛋白的证据，并呼吁针对高危患者开展靶向随机临床试验。在这一方面，据我们所知，ALBICS-AKI 试验是首个评估高危患者术后持续输注高渗 20% 白蛋白对 CSA-AKI 影响的研究，其结果不支持该治疗方法具有获益性的观点。
我们发现，接受持续 20% 白蛋白输注的患者红细胞输血率更高。在一项比较白蛋白与醋酸林格液的随机临床试验中，有报道称心脏手术中使用等渗白蛋白与出血和感染风险增加相关（出血：7.5% vs 4.3%；感染：13.0% vs 8.9%）。一项纳入 42 项心脏和血管手术中白蛋白与其他液体比较的随机临床试验的系统综述和荟萃分析显示，尽管存在治疗效果异质性且偏倚风险较高，但未发现使用白蛋白与出血、感染或血液成分治疗需求增加相关。一项单中心回顾性分析显示，使用白蛋白不仅无死亡获益，反而与输血率增加、重返手术室率增加及 ICU 住院时间延长相关。
我们的研究结果表明，在心脏手术后，不应在用于容量复苏的其他液体基础上额外持续输注 20% 白蛋白。尽管总体 AKI 绝对风险差异为 5.4 个百分点（eGFR<60 mL/min/1.73 m² 的患者中为 8.6 个百分点），且原始相对风险无统计学意义，但点估计值的方向和幅度与 AKI 调整后相对风险显著增加的结果一致。根据研究中心和 eGFR 水平分层后 AKI 发生风险的显著差异，反映了我们调整分析中置信区间的狭窄性。此前尚未有研究报道过输注 20% 白蛋白可能增加 AKI 发生风险的相关发现。考虑到使用 20% 白蛋白的相关成本，我们的研究结果具有重要的经济意义。在这一被认为证据有限的临床实践领域，我们的研究结果提供了新的证据。
高渗白蛋白输注可能增加 AKI 发生风险的潜在机制可能与肾血流动力学改变相关，这种改变会导致渗透压升高，进而使滤过压降低，最终导致肾小球滤过率（GFR）下降。此外，输注白蛋白还可能导致白蛋白尿增加，有研究报道白蛋白尿具有促炎特性，可导致细胞凋亡和纤维化，且可能增加慢性肾病的发生风险。
局限性
本研究存在一定局限性。
首先，本研究为开放标签试验，因此可能存在报告偏倚。然而，主要结局具有客观性，受报告偏倚或判定偏倚影响的可能性较小。此外，数据由不参与临床管理的研究支持人员收集，这在一定程度上降低了此类偏倚的影响。
其次，本试验中主要结局（AKI）的发生率远高于我们样本量计算时估计的 30%。然而，较高的 AKI 发生率恰恰证实了所选择的研究人群是合适的目标人群。此外，预先指定的亚组分析结果与总体主要结局结果一致，未发现治疗效果存在显著异质性。
第三，我们采用基于肌酐的改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）标准来判定 AKI，未纳入尿量标准。这可能导致 AKI 发生率被低估。然而，肌酐易于检测，且不像尿量那样容易出现测量误差，同时能纵向反映肾功能变化。此外，在心脏手术患者术后第 2 天或第 3 天后，通常无法获得每小时尿量数据。
第四，我们无法明确白蛋白组患者红细胞输血率增加的具体原因。这一现象的原因可能是多方面的，包括凝血蛋白和血小板稀释、Ⅶ 因子和 Ⅷ 因子失活、白蛋白与纤维蛋白原结合，以及其他因素（如血容量过多导致血红蛋白水平降至输血触发阈值以下）。然而，两组患者的液体平衡和重返手术室率无显著差异。
第五，本试验并非旨在比较白蛋白与晶体液。因此，允许所有患者在术后最初 24 小时内使用等渗血清白蛋白，这与实用性研究设计一致，因为这是许多参与中心的常规做法。尽管如此，我们仍对仅纳入术后第 2 天结束时接受等渗血清白蛋白 < 500 mL 的常规治疗组患者的主要结局进行了敏感性分析，结果与主要研究发现一致。
结论
对于接受心脏手术且 AKI 高危的患者，在常规治疗基础上额外术后输注 20% 白蛋白不仅未带来显著获益，反而增加了术后 7 天内 AKI 的调整后发生风险，且这一发现在 eGFR<60 mL/min/1.73 m² 的患者中更为显著。这些研究结果不支持高危心脏手术患者常规使用 20% 白蛋白输注。
本篇文章来源于微信公众号: CardiothoracicSurgery
