人类的心脏，在胚胎发育的最早阶段，就开始了其复杂而精确的构建。科学家们已通过研究小鼠、斑马鱼、鸡胚等模式生物，揭示了人类心脏发生的分子与形态学奥秘。这一过程，包括细胞的迁移和心管的环化等。在本科阶段，我们所学习的组织学与胚胎学教材，更多地是从形态和结构方面向我们介绍早期心脏的形成过程。本文将在此基础上，从命运特化、形态发生、信号通路和转录因子等发育生物学重要概念入手，简要介绍人类早期心脏的演化过程。
一、心脏的起源和中胚层的命运选择
在胚胎发育的第3周，心脏开始发育。当原肠胚形成时，内、中、外三胚层逐渐确立，心脏的“种子”——心脏祖细胞——开始了它们的第一次“迁徙”。它们从原条区域出发，向胚胎的前方迁移，最终汇聚成前侧板中胚层（anterior lateral plate mesoderm，ALPM）中的心前区（图1）。实际上，在这个阶段，细胞命运与迁移是紧密相连并且受到共同调控的。例如，在小鼠中，转录因子中胚层素（亦称TBR-2）能通过原条促进心前区中胚层的运动，同时启动心脏特化身份的确定。
图1：早期胚胎心脏祖细胞的迁移和谱系追踪[1]
这场“迁徙”并非随机流动，而是高度有序的。细胞通过动态调节自身的细胞骨架，在上皮状态与间充质状态之间快速转换；同时，特定的钙黏蛋白控制着细胞间的黏附，使它们既能自由移动，又能保持整体结构的协调[1]。这种群体行为最终在胚胎前端勾勒出心脏的最初轮廓。
二、第一与第二心区的出现
在迁移过程中，心脏祖细胞逐渐分化出两个群体：FHF（第一心区）与SHF（第二心区）。最早分化的细胞形成心脏新月区，即FHF；随后的一批细胞则在其后方形成SHF（图1，图2b）。FHF主要生成左心室及小部分心房，而SHF则在此基础上补充形成右心室、流出道等结构（实际上SHF又可分为aSHF（前第二心区）和pSHF（后第二心区）：aSHF形成右心室和大部分流出道，而pSHF则形成大部分心房和部分房室管）[2,3]（图2a）。正是这种有序的时空模式，为心脏的空间结构打下了基础。
图2：早期心脏发育（a. 心脏细胞谱系与定向分化b. 人类心脏形态发生示意图）[2]
那么，这些细胞的命运选择是掌握在谁的手里呢？答案是复杂的分子信号。BMP（骨形态发生蛋白）、FGF（成纤维细胞生长因子）与WNT信号构成了促进与抑制心脏形成的平衡轴。适当比例的BMP与FGF信号促进心脏命运，而WNT的过度活化则抑制心脏形成[2]。
当然，在基因表达层面，我们也有迹可循。MESP1/2（中胚层后部bHLH 转录因子）是心血管定向分化最早的标志基因，它们在原肠胚形成初期被激活，抑制多能性基因的表达，推动心肌特异性转录网络的启动（相当于让心脏先发育，而其他系统得先排排队）。当心脏祖细胞迁离原条形成心新月区时，MESP1/2表达逐渐下降，转而激活GATA4、NKX2-5、TBX5等心肌转录因子网络，进一步确定心肌谱系[2]（心脏已经得到优先发育权了，那接下来就轮到内部各种谱系的细胞相协调了）。
三、心管的形成和环化
在FHF和SHF确立后，心脏发育迎来了第一个形态学的飞跃——原始心管的形成。在胚胎发育的第3周，位于胚胎两侧的心前区逐渐向中线靠拢并融合，形成一个中空的管腔（图2b）。与此同时，心内膜前体细胞也向中线迁移，与该管腔融合，形成内外两层结构：外层为心肌层，内层为心内膜。这一结构就是未来心脏的雏形[1]。到胚胎发育第22天，人类原始心管已经能够产生规律的搏动——生命最早的心跳。
原始心管并不会一直保持直线形。随着生长，它开始弯曲、膨出，形成一个S形的环化结构（图2b）。这种环化不仅是形态上的变化，更是功能与结构分化的开始。在这一过程中，SHF的细胞不断被招募到心管的两端，参与流出道（动脉极）与流入道（静脉极）的形成。FHF则维持中段心肌的生长[1,2]（图3）。心房主要从心管的静脉极发展，通过环化移动到左后方；而心室则从心管的动脉极发展，并通过环化向右前方凸出；中部弯曲的区域主要参与心室的形成和分割。有趣的是，心管的膨出与伸展还受到机械应力与血流的双重调控，也就是说心管每一次搏动产生的流体剪切力，将参与未来心脏结构的构建[1]。在环化之后，心脏逐渐有了左右之分，同时形成了初步的腔室，这将为后来的间隔形成与瓣膜发育奠定基础。
图3：心脏结构的形成过程[1]
四、心外膜与神经嵴
在心管环化的同时，另外两类关键细胞群——心外膜前体细胞与神经嵴细胞——也加入了心脏的构建。
心外膜前体细胞源自原始横隔[4]，它们迁移至心脏表面，形成覆盖心脏外层的心外膜，随后分化为心脏成纤维细胞、冠状血管内皮和平滑肌细胞，参与心脏支持系统与血管网络的构建。与此同时，神经嵴细胞从背侧神经管迁入心脏区域，穿越咽弓进入流出道，它们在瓣膜分隔、动脉平滑肌形成以及自主神经系统建立中发挥不可或缺的作用[2]。
这两类“配角”与心区祖细胞（即FHF与SHF）之间的协作，使心脏从一根简单的管道，逐步分隔为四个功能独立的腔室，即左右心房与左右心室，并在胚胎发育第7周左右与主动脉及肺动脉干完成连接。
当人类胚胎发育进入第7周，心脏的基本构架已然成形。它拥有四个腔室、双向循环的流路，并通过不断搏动，维持胚胎的血液循环。这一阶段的心跳，是生理功能的启动，也标志着生命从细胞层面的分化走向了系统的协同。这一系列过程并非简单的机械装配，而是分子信号、细胞动力与生长环境的相互作用。如今，随着干细胞与类器官技术的发展，科学家正尝试在体外重演心脏发生的过程。未来，这些体外模型将为我们更深入理解心脏发生提供可靠的信息，并在疾病建模和药物筛选等领域大放异彩！
参考文献：
1. Tan CMJ, Lewandowski AJ. The Transitional Heart: From Early Embryonic and Fetal Development to Neonatal Life. Fetal Diagn Ther. 2020;47(5):373–86.
2. Mendjan S, Deyett A, Yelon D. Coordination of cardiogenesis in vivo and in vitro. Nat Rev Mol Cell Biol [Internet]. 2025 Sept 24 [cited 2025 Oct 16]; Available from: https://www.nature.com/articles/s41580-025-00878-5
3. Schmidt C. Multi-chamber cardioids unravel human heart development and cardiac defects. OPEN ACCESS.
4. Zhou B, Ma Q, Rajagopal S, Wu SM, Domian I, Rivera-Feliciano J, et al. Epicardial progenitors contribute to the cardiomyocyte lineage in the developing heart. Nature. 2008 July;454(7200):109–13.
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