​血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂对系统性右心室患者的主客观影响

介绍：具有支持体循环的解剖型右心室的成人先天性心脏病（ACHD）患者，其心力衰竭（HF）的死亡率和发病率均有所增加。血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）已成为治疗成人HF的标准药物。然而，尚未在ACHD患者中广泛研究该疗法的效果，尤其是系统性右心室（SRV）患者。

假说：ARNIs与SRV患者的主观和客观改善有关。

方法：在过去5年中，有18名SRV患者在我院接受了ARNI处方治疗。通过查阅电子病历获得治疗前和治疗期间的数据，包括人口统计学、病史、纽约心功能分级（NYHA FC）、实验室检查、心脏计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）、超声心动图测量、心肺运动试验（CPET）和HF住院治疗。采用配对t检验和Wilcoxon秩和检验进行统计分析。

结果：18名SRV患者（平均年龄40岁，72%为男性）接受了ARNI（中位持续时间13 mo）以及其他HF药物治疗。所有患者均耐受ARNI，无症状或无症状性低血压或肾功能恶化。三名（17%）患者达到高ARNI剂量（97/103 mg），三名（17%）患者达到中剂量（49/51 mg）。基线时，9名患者为NYHA FC 2，7名为FC 3，2名为FC 4。平均基线心肺运动试验（CPET）和超声心动图数据为：摄氧量（VO2） 18 mL/kg/min，每分钟通气量/二氧化碳（VE/VCO2） 38，右心室射血分数（RVEF） 32%，分面积变化（FAC） 21%。33%的患者出现明显的三尖瓣返流（28%中度，5%重度），平均三尖瓣环平面收缩偏移（TAPSE）为9.4 mm。治疗后，血压、实验室检查、检测或影像学检查无统计学意义的差异。中位NYHA FC有统计学意义的改善（2 vs 2.5，p=0.005）。与相等的ARNI前中位时间框架相比，心脏住院率显著下降（4 vs 9），但未达到统计学意义（p=0.313）。

结论：对于系统性右心室衰竭的成年患者，ARNI是安全且耐受性良好的。它们的使用与功能状态的改善有关。对一大群患者的前瞻性研究保证了更好地理解这种改善的原因。

图1、纳入排除图示

表1、研究人群的基线资料特征

表2、研究人群的基线高级成像特征。

表3、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂治疗的疗效

图2、NYHA分级变化

据我们所知，这是评估ARNI对SRV患者影响的最大规模研究。它证明了ARNI在一组ACHD SRV衰竭患者中的耐受性和功能性结局疗效。随访期间，纳入的患者均未出现肾功能不全、高钾血症或低血压的迹象。更重要的是，患者总体上报告NYHA FC有统计学意义的改善。CPET结果和影像学检查未发现明显变化。至于生物标志物和住院治疗，它们确实显示出有意义但不具有统计学意义的差异。

历史上，管理先天性和ACHD HF人群的唯一有效方法是通过外推和给予来自普通人群的HF治疗。PARADIGM-HF试验彻底改变了HF指南，并改变了HF患者（左心室射血分数< 40%且在最大治疗时出现NYHA FC II-IV症状）的传统治疗途径。本研究显示，通过用沙库必曲-缬沙坦替代肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制，可降低死亡率，降低NYHA FC，减少住院表现。

Appadurai等人报告了5例接受ARNI治疗的ACHD HF患者的结果。在5例患者中，2例为SRV，3例为系统性左心室。虽然患者报告症状有所改善，但两例患者中可用的CPET评分显示一例患者改善，另一例患者下降。Lluri等人的报告包括15名有HF症状的ACHD患者，但只有27%的患者报告在ARNI治疗下症状有所改善。不幸的是，两项研究均未报告治疗期间的系统心室功能或NT-proBNP水平数据。

Maurer等人报告了他们对23例ACHD患者的治疗经验，其中12例患者有SRV。总体上，他们没有意识到心室功能或功能状态的改善。不幸的是，该队列中只有一名患者在治疗开始和随访时进行了CPET，治疗后峰值摄氧量下降。该研究人群中有32%的患者在NYHA FCⅠ期，针对系统性心室功能降低开始了ARNI治疗。因此，可以推测有症状的患者可能受益更大。然而，大多数患者也有症状（n=15），其中仅2例报告功能分级改善。

在PARADIGM-HF试验中，在降低因获得性心血管疾病导致的心力衰竭死亡和住院风险方面，沙库必曲-缬沙坦治疗优于依那普利。尽管存在低血压和高钾血症的担忧，但与依那普利相比，这种联合用药的耐受性是稳健的。Lluri等人报告中的一名患者由于肾功能持续恶化而停用药物，而Maurer等人报告中的五名患者也停用了药物，其中两名患者的肾功能恶化。有趣的是，Appadurai等人报告中的所有五名患者对该治疗都有良好的耐受性。我们注意到患者人群中的耐受性相似。没有患者因高钾血症或肾功能恶化而停止治疗。ARNI仅在我们的两名患者中停用，他们在接受成功的心脏移植之前正在住院接受优化。

大约60%的PARADIGM-HF患者有缺血性心肌病。复杂先心病患者不包括在内。相比之下，根据血管造影术、既往病史和处方审查，我们的患者有SRV，无明显动脉粥样硬化缺血性负荷。与我们的队列相比，在合用心脏药物方面，β受体阻滞剂和利尿剂的使用大致相似，而在paradigic-HF试验中，地高辛和醛固酮拮抗剂的使用较多。与PARADIGM-HF研究相比，我们队列中接受再同步治疗的患者更多。尽管可以证明心力衰竭的严重程度具有可比性，但无法对ACHD SRV患者进行PARADIGM-HF试验结果的纯外推。ARNI在先天性心脏病中的应用并不是一个新概念，PANORAMA-HF试验目前正在招募患有先天性心脏病和左心室射血分数降低的儿科患者开始使用该药物。然而，尚未对其在感染SRV的ACHD人群中的使用情况进行适当调查。可用文献由病例系列组成，每个病例系列均有有限数量的SRV患者。总体而言，本研究代表了所报告的最大SRV人群，其ARNI超声心动图数据和心肺应激结果前后的纳入率最高。

观察到的发现的确切潜在致病途径仍有待证实。在针对射血分数降低的心衰患者的观察性研究中，已报告了ARNI对左心室的积极重塑作用。目前尚不清楚其对RV功能障碍的影响，但鉴于容量和压力超负荷是RV功能障碍背后的基本驱动力，因此提出了一种将RAAS和脑啡肽酶途径靶向功能障碍的SRV所获得的增量益处进行外推的机制。然而，在成年SRV患者中进行的血管紧张素II受体阻滞剂缬沙坦的随机对照试验未显示对RV射血分数、运动能力或生活质量有显著的治疗作用。这支持了一种假设，即正是治疗的脑啡肽酶抑制成分提供了这种显著的结局改善。另一个要纳入的因素是心室肥大，这也往往包括某种程度的潜在纤维化。在我们的患者人群中存在显著的右心室肥大。ARNI已被描述为通过恢复心脏成纤维细胞中的蛋白激酶G信号来改善左心室大小和重构以及减少纤维化。尽管超声心动图未观察到心室厚度有显著变化，但心室纤维化可能有所减少，这可能为观察到的结果提供了致病途径。对解剖型右心室对ARNI反应性的进一步研究为其他解剖型RV疾病患者群体带来了治疗的潜力，无论是先天性（如法洛四联症）还是获得性（如肺动脉高压）。除了系统性心室的射血分数降低的心衰外，一些ACHD病患者还出现了肺下心室功能障碍和/或肺动脉高压，从而给这些患者的管理增加了另一个层次的复杂性。因此，基线NYHA FC恶化的患者报告其症状显著改善可能并不奇怪。

本研究的主要局限在于样本量小及其设计的回顾性。在ACHD患者中进行的HF治疗研究很少，且往往受到初始诊断异质性和相关缺陷的限制。然而值得注意的是，我们的研究人群的异质性相对较低，仅ACHD患者有SRV。这可能是其能够显示治疗对功能状态有显著影响的原因。从样本量的角度来看，它可能仍不足以为生物标志物的有意义变化和未达到统计学意义的住院治疗提供足够的统计能力。至于研究的回顾性，则显示出其固有的局限性。在一些患者中，BNP或Nt-Pro BNP等变量缺失。此外，CPET作为运动能力的客观衡量指标，治疗前后未定期进行影像学检查。最后，唯一可用的治疗前后功能状态评估是NYHA FC，而不是堪萨斯城心肌病问卷等更全面的工具。该变量从电子病历中提取，因为它是由治疗医师记录的，而治疗医师并未对治疗的剂量和持续时间采取盲法。这可能会影响评估的客观性。然而，NYHA FC评估是作为会议的常规部分进行的，并在当前项目启动之前进行。因此，它反映了真实的生活实践，而不是受学习影响的评估。因此，它应具有与其他收集的数据类似的有效性。

总之，在SRV和症状性系统性心室功能障碍的ACHD患者人群中，ARNI表现出良好的耐受性，并改善了NYHA FC评估的功能状态。此外，尽管这是迄今为止在ARNI报告的针对ACHD SRV患者的最大规模、随访时间最长的研究，但患者人数相对较少，这可能会妨碍其他影响的识别。然而，就血压和实验室检测值而言，该药物类别的功能类别和耐受性的改善令人鼓舞。为了进行更严格的评估，有必要在更大的队列、多中心、国际登记处或理想的双盲、随机对照试验中进行进一步研究。希望我们观察的结果将有助于确定哪些ACHD病患者可从该治疗中受益最多，并指导ACHD ARNI病患者（尤其是SRV患者）的临床研究。