JAHA丨法洛四联症根治术后右心室压力负荷的影响

背景：法洛四联症修补术后右心室流出道（RVOT）狭窄与右心室重塑良好但结局不良有关。我们研究的目的是评估该人群中右心室压力负荷的血流动力学影响和预后相关性。

方法和结果：共有296例法洛四联症修补术患者（平均年龄17.8-7.9岁）被纳入一项前瞻性心血管磁共振多中心研究。心肌应变在研究开始时通过特征跟踪技术进行量化。评估了随访情况，包括是否需要进行肺瓣置换。合并终点包括室性心动过速和心源性死亡。较高的超声心动图RVOT压差与较小的右心室容积和较少的肺动脉反流显著相关，但双心室纵向应变较低。在10.1 （0.1-12.9）年的随访中，296例患者中有19例达到主要终点（心源性死亡，n = 6；持续性室性心动过速，n = 2；和非持续性室性心动过速，n=11）。较高的RVOT压差与合并结果相关（危险比[HR]，1.03；95% CI，1.00-1.06；P=0.026），压差25 mmHg可预测心血管事件（HR，3.69；95% CI，1.47-9.27；P=0.005）。在有25%肺动脉反流的患者中，轻度残余RVOT压差（15-30 mmHg）与较低的肺瓣置换风险无关。

结论：较高的RVOT压差与较少的肺动脉反流和较小的右心室尺寸相关，但与双心室应变降低相关，并成为不良事件的单因素预测因素。轻度残余压差并不能避免肺瓣置换。这些结果可能对该人群中RVOT再干预的适应症有意义。

新发现

1)在法洛四联症修复术后的患者中，较高的右心室流出道压差与双心室应变降低相关，并成为不良事件的单因素预测因素。

2)轻度残余压差并不能降低以后肺瓣置换的风险。

临床意义

1)我们的发现可能会影响法洛四联症修复术后患者肺瓣置换手术的时机和适应症。

2)前瞻性研究将需要确定在较低水平的右心室压力负荷下进行肺瓣置换是否与良好的结局相关。

图1、显示法洛四联症（TOF）修补术后最初纳入国家TOF多中心心血管磁共振（CMR）研究的407例患者的研究流程图。共有70名患者因数据集不完整而被排除。

表1、具有初始人口统计学、临床和CMR成像数据的研究人群

图2、显示超声心动图（回声）峰值右心室流出道（RVOT）压差与双心室尺寸和功能的心血管磁共振测量值以及心肺运动试验结果之间的多种线性相关性的图表。

表2、心脏死亡、成功复苏和持续或非持续VT的联合研究终点的单因素预测因子

图3、根据≥25和<25 mmHg的右心室流出道（RVOT）峰值压差，使用Kaplan-Meier曲线显示心血管磁共振（CMR）研究随访期间复合终点（心源性死亡以及持续性和非持续性室性心动过速）的自由度图。

表3、Cox比例风险分析，使用单变量检验达到显著水平的参数的双变量模型，结合峰值RVOT压差确定其预后相关性

图4、使用Kaplan-Meier曲线（以95% cl显示）显示随访期间无需进行肺瓣置换（PVR）手术的图形。

表4、随访期间需要PVR治疗的单因素预测因子（N=119/292例患者）

我们的研究表明，即使在相对年轻的研究人群中，在TOF修复的患者中，较高的峰值RVOT压差与较小的PR和较小的RV体积相关，但也对研究开始时的双心室收缩和舒张纵向应变产生负面影响，并且成为不良心血管事件的单变量预测因子。更重要的是，即使在这一年轻队列中，峰值RVOT压差> 25 mmHg与死亡和室性快速性心律失常的风险> 3倍相关。尽管尚不清楚峰值RVOT压差是否会成为该人群不良结局的独立预测因素，但我们研究的结果强调了修复后TOF患者中轻度至中度RV压力负荷的血流动力学和预后相关性，这也可能对RVOT再干预的适应症和时机有影响。此外，我们的研究还表明，在有明显PR的患者中，15至30 mmHg的轻度残余RVOT压差不能避免后期PVR。

右心室压力负荷的血流动力学影响

保留肺动脉瓣功能和双心室功能是对修复后TOF患者进行长期监测的主要目标。轻度至中度残余RVOT压差通常耐受良好，甚至被认为对运动表现、RV增大和功能有有益影响。我们的研究结果支持这些结果，因为RVOT压差增加与PR和RV大小减小相关。除了先前观察中报告的以外，未观察到运动能力与RV后负荷之间存在显著关系。

值得注意的是，尽管RVEF和LV射血分数与残余压力负荷无关，但观察到了RV和LV纵向收缩和舒张心肌应变/应变率之间微弱但显著的反比关系。之前发表了相反的结果，显示修复后的TOF患者的收缩期RV应变值保持不变，且呈现较高的RVOT压差。这些不同发现的潜在原因仍然是推测性的，但患者人口统计学的差异，如年龄、手术技术和再干预，提供了潜在的解释。

尽管所报告的简单线性相关性无法检测到任何因果关系，但似乎值得讨论将较高的RV后负荷与受损的RV功能联系起来的潜在机制。RV心肌纤维化现在被认为是TOF修复患者临床结局的不良标志物。最近的CMR研究评估了弥漫性心肌纤维化，并报告RV心肌内纤维化程度降低，RVOT压差增加。然而，在PVR时进行的一项组织病理学研究中，Kido及其同事发现，RV/LV压力比较高的患者中RV纤维化程度升高。事实上，所应用的CMR T1标测技术无法区分所观察到的细胞外基质扩张是由真正的纤维化过程引起，还是可归因于心肌细胞萎缩引起的相对增加。因此，在TOF修复的患者中，RV后负荷增加是否诱导心肌的反应性纤维化重塑仍不清楚，特别是在RV压力仅轻度或中度增加的情况下。

由于RV压力升高，出现代偿性心肌肥大并加重RV心肌僵硬度，从而可能防止进行性心室扩张。舒张期RV纵向应变率与人群中较高的压差相关的发现支持了这一假设。最后，如RV心肌应变值所示，较高的RVOT压差也与LV纵向收缩和舒张应变/应变率呈负相关，这强调了TOF修复后患者心室相互作用的重要性。

右心室压力负荷作为预后预测指标

除了已确定的临床风险因素外，我们的研究表明，修复后任何时间测得的RVOT压差升高是长期心源性死亡和室性快速性心律失常的单因素预测因素。之前在TOF修复患者中进行的几项CMR研究确定了不良心血管事件的风险因素；然而，并未在所有这些研究中对RV压力负荷进行一致的分析，在分析中包括RV压力负荷的情况下，其预后相关性在研究之间存在差异。

我们的发现与多中心INDICATOR（国际多中心TOF登记处）研究的结果一致，该研究显示RV压力升高是一个独立的风险因素。与我们的人群相比，较高的RV质量和较低的LV射血分数是进一步的显著预测因素。为了解释不同的结果，似乎值得考虑INDICATOR研究和我们研究组之间的几个差异：我们的队列明显更年轻（中位值，16.0岁vs 24.4岁），对包括不良事件在内的随访进行了前瞻性评估，非持续性VT被视为综合终点的一部分，与初始运动试验结果的相关性是可能的。因此，我们的患者可能反映了一个更现代的TOF存活者队列，其RV更小，PR更少，可能受到早期检测到的风险因素的影响。

然而，在另一项CMR多中心研究中，未发现RV压力可预测VT的发生。然而，RV后负荷增加是TOF修复后的一个重要风险因素，正如Egbe和他的同事最近所证明的那样，他们表明RV收缩压升高（经侵入性或非侵入性评估）与死亡和心脏移植独立相关。该组的另一项研究进一步揭示，RV收缩压和功能的综合指标（即右心室收缩末期容积和RVEF）与疾病严重程度的相关性优于单独的容积测量。该发现证明了将RV后负荷指标与RV性能指标联系起来的重要性，尤其是因为这些变量似乎与预后相关。如先前研究中所报告的，RV收缩期应变（而非RVEF）似乎是单变量检测中的一个显著预测因素。更重要的是，当在双变量模型中组合时，仅RV纵向应变而非峰值RVOT压差保持与组合终点独立相关。因此，增加的RVOT压差可能通过对RV变形的负面影响转化为不利结果。

在本研究中，发现25 mmHg的RVOT压差与TOF人群中合并终点的风险增加> 3倍相关。该界限值似乎与> 40 mmHg的超声心动图收缩期RV压力一致，这与其他研究中较差的结果相关。这些发现可能会影响PVR手术的时间，但对于何种类型的RVOT压差在修复时可接受，目前尚无结论。在临床常规治疗中，通常耐受显著较高的RVOT压差，因为当前指南建议对收缩压RV三分之二的患者采用PVR治疗，和/或对压差> 50 mmHg的患者采用RVOT干预。值得注意的是，与孤立性PR患者相比，原发性RV压力负荷患者在PVR后显示出更好的RV收缩功能恢复。尚不清楚早期RVOT干预是否最终能改善结局，以及是否能在RVOT狭窄和PR之间找到最佳平衡，以有效降低RV容量超负荷并保持RV完整性，而不影响长期结局。这些方面都需要在未来的研究中加以解决。

峰值RVOT压差在PVR需求中的作用

由于RV血流动力学负荷过重，需要多次RVOT再干预，这给TOF修复患者带来了沉重负担。尽管PVR手术的最佳时机尚未确定，但重要的是要考虑延迟PVR手术需要的因素。van der赫尔斯特及其同事先前的一项研究报告称，与< 15和> 30 mmHg压差的患者相比，15至30 mmHg的轻度残余RVOT压差降低了随访期间对PVR的需求。然而，我们的研究结果并不支持这些发现。在25% PR的患者中，在我们的人群中无（< 15 mmHg）、轻度（15-30 mmHg）和中度/重度（> 30 mmHg） RVOT压差的患者之间，来自PVR的自由度没有显著差异。此外，PR < 25%且RVOT压差> 30 mmHg的患者对PVR的需求与PR更严重的患者相似。尽管两个队列中的PVR发生率相当（41%和41.5%），但年龄、手术矫正年龄、纳入标准、随访时间和PVR决定标准的差异是解释这些矛盾发现的因素。

尽管较高的峰值RVOT压差与较小的PR和较小的RV尺寸相关，但与收缩期和舒张期双心室纵向应变降低呈反比关系。RVOT压差增加也成为长期不良心血管事件的单因素预测因素。轻度增加的压力压差对后来的PVR手术没有保护作用。这些结果可能对修复型TOF患者RVOT再干预的适应症和时机有所启示。仍需确定最佳压力负荷程度，以确保在不损害心室功能和结局的情况下对RV重塑产生保护作用。