Duk-Hyun Kang, M.D., et al. Early Surgery versus Conventional Treatment for Infective Endocarditis. The New England Journal of Medicine 2012
摘 要
背景：
对感染性心内膜炎患者而已，为预防全身性栓塞而选择行外科手术的时机和适应症仍存在争议。我们就感染性心内膜炎患者接受早期外科治疗和内科保守治疗的预后对比进行了一次研究。
方法：
我们将左心系统感染、严重瓣膜病以及巨大赘生物的感染性心内膜炎病人随机分为早期外科治疗（37人）和内科保守治疗（39人）。首要结局是院内死亡和进行随机试验后发生血栓事件的复合情况。
结果：
早期外科治疗组的所有病人在进行试验后的48小时内均接受了外科的瓣膜手术，而内科保守治疗组中，有30人（77%）接受了外科手术治疗，其中27人是在住院期间进行手术，3人随访期间进行手术。早期外科治疗组和内科保守治疗组分别有1人（3%）和9（23%）出现首要结局（危险系数：0.1；95%有效区间：0.01-0.82；P=0.03）。早期外科治疗组和内科保守治疗组的6个月的全因死亡率没有显著差异（3%vs5%；危险系数：0.51,；95%有效区间：0.05-5.66；P=0.59）。全因死亡事件和血栓事件的复合情况比率或者6个月感染性心内膜炎的复发率在早期外科治疗组和内科保守治疗组分别为3%和28%（危险系数：0.08；95%有效区间：0.01-0.65；P=0.02）。
结论：
对比内科保守治疗，感染性心内膜炎伴巨大赘生物的患者接受早期手术治疗，能通过降低全身性栓塞的危险因素从而有效减少全因死亡事件和栓塞事件的发生。(EASE ClinicalTrials.gov number, NCT00750373.)
前 言
尽管在药物和外科手术治疗上取得了进展，感染性心内膜炎仍然是一种严重的疾病，有着相当高的死亡和发病的风险。在感染性心内膜炎的治疗中外科手术所占的分量逐渐加重，且目前的指南也建议对复杂的左心系统感染行手术治疗。对于感染性心内膜炎伴充血性心衰的患者，强烈建议行早期外科手术，但是仍需要明确为预防全身性栓塞而行外科干预的指征。早期识别巨大赘生物和栓塞高危患者，增加了感染组织完全切除和瓣膜修复的经验，并且低手术死亡率也支持了早期手术治疗方案，但仍存在因感染和炎症活动期行手术治疗难度大的担忧。
对有赘生物的情况行早期手术，两套指南共识有不同意见，这是争议所在。2006年美国心脏学院-美国心脏协会（ACC-AHA）指南推荐早期手术为IIa级，且仅适用于有复发栓塞和永久性赘生物的情况，而改良的2009欧洲心脏协会指南则推荐早期手术为IIb级，适用于孤立性、巨大赘生物（直径>15mm）的患者。由于伦理、后勤和经济条件限制，还未有随机试验来明确外科手术的适应症及支持良好预后的手术时机。为此我们设计了感染性心内膜炎早期手术和内科保守治疗的对比试验，来对比左心系统感染性心内膜炎伴栓塞高危因素的患者接受早期外科治疗和内科保守治疗策略的临床预后。本实验主要假设对比保守治疗，早期手术治疗能降低死亡率或栓塞事件发生率。
方 法 实验设计：我们在韩国的两家医疗中心进行本次前瞻性的随机试验，将感染性心内膜炎患者作为早期外科治疗组和内科保守治疗组的候选人。本实验的协议在两家研究中心都得到了机构审查委员会的准许。我们根据赫尔基辛宣言的原则设计并执行本次协议及协议。本实验的作者们为本报告中的协议和实验数据及分析的准确性和完整性担保。
病人选择：我们招募18岁及以上年龄、左心系统感染、自体瓣膜感染及栓塞高危的连续性病人。怀疑感染性心内膜炎患者行血培养检查和住院后24h内完善经胸心脏B超。当患者根据改良Duke标准明确感染性心内膜炎明确诊断且伴有严重二尖瓣或主动脉瓣疾病和赘生物直径>10mm，则有资格加入试验队列。为了将非必要手术量及人体瓣膜发生率最小化，我们只招募有严重瓣膜疾病的患者。所有患者均签署了知情同意书。根据2006 ACC–AHA指南在感染性心内膜炎的外科手术指征，当病人存在中度-重度充血性心衰、感染性心内膜炎伴心肌梗塞、瓣环或瓣周脓肿、需急诊手术的穿孔损伤或真菌性心内膜炎，则排除出队列。其他排除标准有：80岁以上高龄、诊断时伴有栓塞性脑卒中合并出血风险、以及其他合并症如癌症。当患者存在人工瓣膜感染、右心系统赘生物或者直径<10mm的赘生物、或在诊断感染性心内膜炎后已在其他医院住院超过7天的情况，也同样符合排除标准。在134个诊断感染性心内膜炎的病人中，有26人接受了急诊手术及18人不满足纳入标准；90人进入资格队列，其中14人被排除（5人脑卒中、5人基础情况差、4人拒绝试验）；剩余76人进行随机分组，早期外科治疗组有37人，内科保守治疗组有39人。
研究步骤：基线评估包括人群特点、心脏疾病的围术期管理、感染性心内膜炎的临床表现、血培养的结果、抗生素的使用、超声心动图结果、放射影像学图像结果及手术风险的数据收集。在基线中，所有的病人都需要接受经食道超声心电图、头颅和腹部增强CT的检查，以此检查出未发现的栓塞。病人通过基于Web的交互式响应系统，按1:1的比例随机分成早期手术治疗组与内科保守治疗组。治疗分组是由计算机生成、并按所涉及的瓣膜和诊疗中心、通过模块大小可变的permuted-block序列进行分层。试验方案明确设定分到早期外科治疗组的病人入院后48h内行手术治疗。而分到内科保守治疗组的病人则根据AHA指南进行治疗，仅当其药物治疗期间出现需急诊手术的并发症或抗生素治疗后症状持续存在的情况时，选择行手术治疗。本研究的具体细节在补充附录中，可通过NEJM.org.获得。所有病人按住院期间、出院后4周、6周、3个月、6个月、1年的计划随访，之后每间隔6个月随访，直到2011年9月。
研究结局：首要结局是院内死亡和进行试验后6周内临床栓塞事件的发生。我们将栓塞事件定义为全身性栓塞，需满足以下预定条件：栓塞临床表现或体征的急性发作以及通过随访影像学检查发现新的损伤。皮肤症状和转移性脓肿不考虑为栓塞事件。脑栓塞的明确诊断应由经验丰富的神经病学医生在头颅MRI的基础上证实。我们不进行随访的全身性影像学检查来发现亚临床栓塞事件。预定的次要结局包括：随访6个月期间全因死亡率，栓塞事件发生率，感染性心内膜炎的复发率，以及因充血性心衰恶化而再次入院。
数据分析：我们评估74个病人的样本量在双侧显著性水平为0.05的条件下检测首要结局有显著性差异的效能有80%，我们假定内科保守治疗组院内事件发生率将为23%，早期外科治疗组为3%。这些预后结果的比率是建立在早期前瞻性试验和我们既往研究的基础上。我们进行意向性治疗分析。我们分别使用Mann-Whitney U检验对连续性变量和Fisher 精确检验对绝对变量进行组间分析，评估组间差异。由于随机试验是根据所涉及的瓣膜进行分层，我们对预后进行了分层的Cox比例-危险回归分析。进行的同质性似然比检验提示未违反同质性假设（两组预后的P值=0.99）。我们通过Kaplan-Meier的方法对累积事件发生率进行评估并用时序检验进行比较。在Kaplan-Meier分析中，我们根据首要事件的发生时间对所有临床事件进行分析。我们通过使用分层Cox比例-危险系数回归模型来计算得出危险系数及其95%置信区间。所有的P值取双侧；P值在0.05则考虑为有显著性差异。SAS软件，9.1版本（SAS 机构），用于数据分析。
结 果 人群特点：从2006年9月到2011年3月，韩国的Asan Medical Center (71 patients) 和Seoul National University Hospital (5) 共招募了76名感染性心内膜炎病人，所有病人均有早期优先手术的指征。我们将这些病人随机分为早期外科治疗组（37）或内科保守治疗组（39）。图1为队列信息。各治疗组的临床基线资料大致平衡（表1）。病人的平均年龄是47岁，有67%为男性。45个病人有累及二尖瓣、22个病人累及主动脉瓣、9个病人累及双瓣。有45人有重度二尖瓣反流、23人重度主动脉瓣反流、3人重度主动脉瓣狭窄、1人重度二尖瓣反流伴重度狭窄，4人有重度二尖瓣反流和重度主动脉瓣反流。赘生物的平均直径为12mm（四分位间距为11-17）。所有的病人都满足改良的Duke标准，明确感染性心内膜炎诊断。两组中最常见的病原菌是草绿色链球菌（占所有病人30%）、其他链球菌有30%，金葡菌占11%。我们对两组的抗生素治疗的充分性进行比较（表2）。在潜在感染控制方面、抗生素种类及抗生素治疗时间，两组并未表现出明显差异。
外科手术：早期手术治疗组的所有病人均在随机试验开始后48小时内进行手术治疗；从随机分配到手术开始的平均时间为24小时（四分位间距为7-45小时）。在22个累及二尖瓣的病人中，有8人接受了二尖瓣修复，14人接受了二尖瓣置换术。在15个累及主动脉瓣或双瓣的病人中，14人接受了机械瓣置换术、1人接受了生物瓣置换术。术中行冠状动脉搭桥术有2人（5%）。在内科保守治疗组的39个病人中，有30人（77%）接受了手术治疗（27人在住院期间手术、3人在随访期间手术）。手术包括了11例二尖瓣修复术、6例二尖瓣置换术（机械瓣5人、生物瓣1人）、11人接受了主动脉瓣置换术（机械瓣9人、生物瓣2人）、2例主动脉瓣置换术（机械瓣1人、生物瓣1人）和二尖瓣修复术。有8人在住院期间出现了急诊手术指征（随机分配后的平均时间为6.5天，四分位间距为6-10天）。其他22个病人由于在随机分配2周后症状未改善或出现左心室失代偿进行了择期手术。手术结果详见附录。
首要结局：院内死亡或随机试验开始后6周内出现栓塞事件的首要结局在早期外科治疗组有1例（3%），内科保守治疗组有9例（23%）（危险系数0.10；95%置信区间为0.01-0.82）在早期外科治疗组，1例患者院内死亡，无栓塞事件；在内科保守治疗组，1例院内死亡，8例栓塞事件（表3）。内科保守治疗组的栓塞事件均发生在外科瓣膜手术前。该8人中术后30天无死亡。随机试验开始后6周，早期手术治疗组栓塞发生率为0，内科保守治疗组为21%（P=0.005）。死亡和栓塞事件详见补充附录的表S1和S2。
随访期间次要结局：随访平均时间为749天（四分位间距为425-1242天），所有病人从试验开始到2011年9月，均完成所有随访。随访期间，外科治疗组有2例非心脏原因死亡病例，无心脏原因死亡病例；在内科保守治疗组中，有1例非心脏原因死亡，1例心脏原因死亡病例（补充附录表S1）。术后所有机械瓣患者与生物瓣患者的3个月抗凝治疗均有效。在8个手术病人中，随访期间无栓塞事件或因充血性心衰而住院。出院后6个月复发感染性心内膜炎未在外科治疗组出现，但内科保守治疗组有1例。内科保守治疗组的11例接受药物治疗、未行手术治疗而出院的病人中，1人（3%）突发死亡、7人（18%）有严重瓣膜病的症状或复发感染性心内膜炎（其中3人随访期间接受了手术治疗）、3人（8%）无症状或栓塞事件。（补充附录表S3）早期外科治疗组和内科保守治疗组的6个月的全因死亡率没有显著差异（3%vs5%；危险系数：0.51,；95%有效区间：0.05-5.66；P=0.59）。早期外科治疗组6个月后全因死亡率、栓塞事件、复发感染性心内膜炎、因充血性心衰恶化而再次入院为3%，内科保守治疗组为28%，（危险系数：0.08；95%有效区间：0.01-0.65；P=0.02）。早期外科治疗组的结局精算率明显低于内科保守治疗组（P=0.009；时序检验）。
讨 论
我们进行的早期外科手术和内科保守治疗对感染性心内膜炎的疗效对比随机试验表明：明确诊断后48小时内进行早期外科手术治疗能通过有效降低全身性栓塞风险来减少全因死亡率或栓塞事件的复合结局。并且，这些临床预后的提高并未伴随手术致死率或复发性感染性心内膜炎的增加。
在感染性心内膜炎的人群中，约1/3的病人出现了全身性栓塞，累及中枢神经系统更达65%，这是仅次于充血性心衰的第二高致死病因。一些使用倾向性评分模型的研究表明外科手术的效益存在争议，并且外科手术和药物治疗的选择还未明确。之前关于外科治疗和药物治疗疗效对比的观察性研究受限于治疗组间基线的差异、治疗方式的选择和幸存者偏倚；而前瞻性试验、随机性试验可以减小这些限制。
在本次随机试验中，我们假定试验开始后48小时内进行手术治疗所得的外科收益最大，因为有关文章报道栓塞时间在诊断后的1周内是高风险事件。内科保守治疗组栓塞事件的发生率与其他研究的发生率相似，而对比内科保守治疗，早期外科手术治疗栓塞事件发生率要明显降低，这正如我们之前的观察性研究所期待那般。因此，我们建议早期外科手术治疗在预防栓塞事件中是一种有效的治疗方法。
我们发现两组院内和6个月的死亡率大体上都比之前所报导的低。这可能有如下原因。一是患者人群中的不良预后因素，如中-重度充血性心衰、精神症状改变、以及金葡菌感染，要低于先前研究。二是本研究30天内的死亡率非常低，超过80%的病人在第一次住院期间就接受了外科手术治疗。我们积极的手术治疗可能与低死亡率相关，但是我们的试验并未就这个问题进行设计。三是所有怀疑感染性心内膜炎的病人都进行了血培养和住院后24小时内完善了超声心动图检查。因为必须尽早诊断感染性心内膜炎来进行最开始的治疗，诊断的延迟将会导致严重并发症的发生，而快速诊断可能与本次试验所得到的良好结果有关。
我们的研究有几点缺陷。本试验涵盖的范围有限，它只涉及那先有严重瓣膜病及大赘生物的病人，排除了脑卒中、人工瓣膜性感染性心内膜炎、主动脉脓肿等病人。我们的排除标准同样会影响相关致病病原体的频率因为金葡菌要比之前的研究都要低。早期外科手术治疗和内科保守治疗的疗效对比可能在高危病人和致病菌不同的病人会有不同的结果。我们的研究结果可能并不适用于小型的医疗中心或是手术高危的患者。尽管随机试验按参与中心进行分层抽样，由于本次试验中两家医疗中心样本量存在明显差异，因此以医疗中心为主的数据分析并未进行。
总而言之，对比内科保守治疗，早期外科手术通过有效降低感染性心内膜炎伴巨大赘生物患者发生全身性栓塞的风险，显著降低全因死亡事件或栓塞事件的发生率。译者按：就感染性心内膜炎进行临床随机研究的难度非常大，在病例样本的选取、诊断、伦理方面都存在非常大的挑战。而本研究的抽样方法让我受益匪浅。其首先排除存在急诊手术指征或手术禁忌症，并且就指南在争议观点上的争议人群纳入与排除样本，一是符合了伦理要求，二是平衡了组间基线差异，三是最终纳入的样本人群让实验具有可行性。当然，这样的样本代表性会降低，就如讨论中所谈到的，在危重病人案例和致病病原菌的代表性上有限。但这样的抽样方法仍有学习效仿的价值。
