编译：未亚平
摘要
体外循环设备如血液透析和体外膜氧合等可以挽救生命；然而由于血液成分和生物相容性不同的器械表面之间的相互作用，它们也容易发生病理事件，包括设备故障，动静脉血栓形成，出血以及动脉粥样硬化疾病的风险增加。虽然体外设备可能会在有限的时间段内紧急使用（例如体外膜氧合，连续性肾脏替代治疗，治疗性血浆置换），但某些患者需要长期使用这些技术（例如间歇性血液透析和左心室辅助设备）。鉴于与体外装置相关的大量血栓风险，多种抗血小板和抗凝策略（包括普通肝素，低分子量肝素，枸橼酸盐，直接凝血酶抑制剂和直接口服抗凝剂）已用于减轻患者体内的血栓形成。本文中，我们概述了常用体外循环设备抗凝策略的最新研究，重点介绍了每种设备的潜在收益和并发症。
关键词:抗凝，透析，ECMO，出血，血栓形成
01
背景
体外膜氧合（ECMO），左心室辅助装置（LVAD），血液透析（HD）和治疗性单采血液分离术（TPE）等体外回路在现代医疗中很常见。随着 ECMO 临床应用范围的扩大，使用 ECMO 的中心数量也在增加。自2006 年以来，美国终末期肾病（ESRD）的发病率每年大约增加 2 万例。超过 63％的 ESRD 患者最终需要进行HD治疗，使其成为肾脏替代治疗的最常见形式。治疗性血浆置换自从1950 年代初以来开始应用于临床，与ECMO 一样，它的使用范围也在不断扩大。
通过使用体外循环回路，血液暴露于多个非生物表面，从而导致血液蛋白积聚（蛋白结垢），通过凝血因子 XII的活化和血小板活化以及随后的功能障碍引起的促炎和促凝途径的上调。因此，抗凝对于减轻设备相关血栓形成和设备故障的风险至关重要。肝素是用于 HD 和 ECMO 的最常用抗凝剂，它通过增强抗凝血酶（AT）的活性，从而导致凝血酶和 Xa 因子的下调而达到其效果。这种作用机制具有两个主要风险：使用体外设备和肝素与急性期反应物和凋亡细胞的非特异性结合的患者群体中的抗凝血酶浓度通常较低;此外，AT可能会干扰凝血功能以外的生物功能，包括促炎和抗炎途径。
与 HD 和 ECMO 不同，治疗性血浆置换和连续性肾脏替代治疗通常利用枸橼酸盐进行抗凝。凝血级联和血小板聚集的正常功能取决于离子钙作为辅因子的功能。枸橼酸盐螯合离子钙，限制了凝块形成的可用量。由于枸橼酸盐快速生理代谢为碳酸氢钠，枸橼酸盐的作用仍大部分是局部的。除了避免全身性抗凝相关的出血风险外，枸橼酸盐还可以延长循环寿命，并且对肾脏疾病患者可以更好地耐受。最后，由于在门诊患者中使用左心室辅助装置（LVAD）进行治疗，因此华法林是首选的长期抗凝剂。华法林通过抑制维生素 K 依赖因子 II，VII，IX 和 X 的产生来发挥其抗凝作用，并且需要常规监测以及饮食依从性和避免药物相互作用以维持其治疗范围。
所有抗凝剂都有可能引起临床上相关的出血和其他副作用。肝素除出血外，还有许多有据可查的并发症，包括肝素诱导的血小板减少症（HIT）和相关的血栓形成以及一些长期结局如骨病。枸橼酸盐可能产生的不良后果包括症状性低钙血症，酸/碱代谢障碍和心律失常。尽管数据表明在某些情况下使用枸橼酸盐，直接凝血酶抑制剂或避免抗凝仍然是循证医学的共识，但仍难以明确。本文将概述具体的方法。考虑抗凝作用，综合并讨论用于体外循环设备的各种抗凝策略，并评估有关肝素替代物的数据。
02
有关抗癌策略的特殊注意事项
2.1 枸橼酸盐
如前所述，由于药物的新陈代谢，枸橼酸盐的作用在很大程度上是局部的。血液从设备流出时通常会重新钙化。但是，少量的游离枸橼酸盐会进入体循环，并可能导致症状性低钙血症。低钙血症的物理作用通常较轻，在 12％-39％的患者中表现为口周麻刺感或感觉异常，但可能在大剂量输注的情况下，如出现白细胞增多症时，心，手足抽搐或其他全身性影响更为严重。为了减轻这些风险，一些中心对患者进行口服或肠胃外钙剂预防性给药。但是，口服钙作为预防低钙血症的预防剂的用途尚不清楚，一项随机对照试验的数据显示，未经预防性治疗的患者中有 70％无症状或轻度症状。尽管静脉内钙剂在预防低钙血症方面可能更有效，但其使用可能导致血管舒张，心律不齐和血液动力学不稳定。此外，枸橼酸盐的肝代谢为碳酸氢盐可能会促进代谢性碱中毒，尤其是在那些肾功能不全的患者中。
2.2 肝素产品
普通肝素（UFH）由于其良好的药代动力学，通常用于体外循环中，包括 ECMO，HD，连续性肾脏替代治疗和某些类型的血浆置换。除了出血外，UFH 出现的最重要的不良反应之一是肝素诱导的血小板减少症（HIT），其发生率在 0.8％-5％的患者中。HIT 分为 I 型（对肝素的非抗体介导反应）或 II 型（对肝素-血小板因子4复合物的抗体介导反应）。II 型 HIT 更严重，导致血小板活化和血栓形成风险增加。HIT通常与动静脉血栓形成相关，导致皮肤坏死，肢体坏疽和器官缺血。其他不常见的副作用包括潜在致命的过敏反应和长期使用特别是在怀孕期间发生骨质疏松症的风险增加。
2.3 肝素抵抗
当标准剂量的肝素不能达到预期的效果时，就会发生肝素耐药性，相关的活化凝血时间，部分活化的凝血活酶时间（aPTT）或抗 Xa 增加。大约 4％-26％的体外循环患者会受其影响，是体外循环的患者的重要考虑因素。抗凝血酶缺乏症被认为是肝素抵抗的主要机制，可能是获得性的或很少是先天性的。获得性抗凝血酶缺乏症的病因是多种多样的，其中包括肝功能异常情况下合成的减少和由于肾病引起的清除率的增加。另一个考虑因素是，许多接受 ECMO 和其他体外疗法的患者由于其潜在的疾病而倾向于抗凝血酶缺乏症。
在临床上，肝素耐药性可通过给予更高剂量的肝素，用新鲜的冷冻血浆（FFP）或抗凝血酶浓缩物补充抗凝血酶或改用其他抗凝剂来解决。外源性治疗尽管缺乏该领域的随机试验，但抗凝血酶常常受到青睐。鉴于缺乏数据，肝素耐药性的真实临床结局大多未知。
03
持续体外循环装置
3.1 体外膜氧合
尽管越来越多地使用 ECMO 和体外生命支持组织（ELSO）推荐抗凝剂类型和剂量的指南，但尚无随机对照试验直接研究各种抗凝策略在这种情况下的疗效。在 ECMO中，实现血栓形成和出血事件风险之间的平衡既关键又困难（图 1）。除了体外循环装置固有的促血栓和促炎并发症外，如 ECMO 之类的持续体外循环装置还可导致 von Willebrand 因子的蛋白水解加速，血小板功能障碍和凝血因子的消耗，从而导致出血前表型。UFH 的良好药代动力学特征（包括快速起效和可逆性），成本效益和可用性已使其普遍用作ECMO的抗凝剂。截至 2019 年，ELSO 建议以下内容：在插管时以 50-100 U/kg 的剂量推注UFH，然后以 7.5-20 U/ kg / h的剂量开始泵入 UFH。他们没有提出有关抗凝监测的建议，而是根据每个机构自身情况调整。正如关于 ECMO 设置中抗凝措施的一项大型国际调查所指出的，机构抗凝方法具有很大的可变性。在 54 个中心中，唯一一致的做法是使用 UFH 作为主要抗凝剂。我们的文献回顾显示，在ECMO的背景下抗凝治疗的机构框架可以大致分为三类：使用连续肝素的治疗，使用保留肝素或无抗凝剂的治疗以及使用肝素替代治疗的治疗（表 1）。虽然数据仅限于单中心病例系列和小型回顾性研究，但这些研究仍提供有价值的信息，关于不同方法之间在血栓和出血并发症方面存在什么差异(如果有的话)。
3.1.1 ECMO 中的直接凝血酶抑制剂
直接凝血酶抑制剂（DTI），例如阿加曲班和比伐卢定，是有吸引力的替代品，因为它们独立于抗凝血酶发挥抗凝作用，具有较低的副作用。阿加曲班是一种合成的直接凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶的活性位点结合。它作用迅速，可以在 1-3小 时 内 达 到 稳 定 状 态 ， 并 且 半 衰 期 短 。阿加曲班的可预测药代动力学可降低暴露于亚治疗或超治疗水平的风险，从理论上讲可降低血栓形成和出血的风险。但是，很少有研究描述在 ECMO 中使用阿加曲班。
比伐卢定，水蛭素类似物，结合凝血酶的活性位点和纤维蛋白结合位点，与阿加曲班一样，半衰期短(25分钟)。同样，有关其在 ECMO 中疗效的文献仅限于较小的（<50 名患者）回顾性综述。但是，可用的信息确实支持了其作为肝素替代品的可行性，特别是在 HIT 和肝素耐药性的情况下。
3.1.2 无抗凝 ECMO
在 ECMO 中完全放弃抗凝治疗可以降低高危人群的出血风险，特别是那些对 ECMO 有禁忌症的人群，例如颅内出血（ICH）或其他近期或正在进行的出血。我们对无抗凝 ECMO（96 例 vv-ECMO；58 例va-ECMO ）的结局进行了系统评价，发现血栓形成和出血的频率，甚至是 ICH，与历史记录相比没有显着差异。另一项系统研究评价进一步支持了无抗凝 ECMO 的可行性，该系统评价报道了无抗凝 ECMO 患者的血栓形成和出血事件与接受常规抗凝 ECMO 的患者相当。同样，另一项针对 vv-ECMO 用于创伤患者的急性呼吸窘迫综合征的系统评价发现，在接受无肝素 ECMO 的 13 例患者中，只有两次经历了血栓性并发症，因此作者建议应考虑使用无肝素 ECMO 在出血风险增加的患者中。
表面钝化、仿生和内皮化，这些技术被用于减轻ECMO回路的生物相容性，并可能促进无抗凝血的ECMO。一项大型的系统研究，评估了肝素结合回路（HBC）的效果对多种临床结局的判断表明，与非 HBC 相比，HBC确实显着降低了输血发生率，通气时间和 ICU 住院时间。同样，系统评价和荟萃分析评估了生物相容性表面对体外循环的功效，发现与非生物相容性表面治疗的患者相比，暴露于更多生物相容性表面的患者房颤发生率降低，ICU 住院时间缩短。这些研究表明，使用生物相容性表面可以减轻电路暴露的促炎作用，并减少血小板活化和粘附，从而潜在地降低了不进行全身性抗凝治疗的不利出血和血栓事件的风险。
