广东省人民医院 广东省心血管病研究所 广东省冠心病重点实验室（广州 510000）
通信作者：黎励文，Email：gdghllw@163.com
关键词：心力衰竭；左心室射血分数；利钠肽；指南解读
引用本文：肖小菊，黎励文. 《心力衰竭的通用定义和分类》解读. 中国胸心血管外科临床杂志, 2021, 28. doi: 10.7507/1007-4848.202106044
1 心衰新通用定义
心衰是一种临床综合征，其症状和/或体征由心脏结构和/或功能异常引起，并由利钠肽［B型利钠肽（BNP）/N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）］水平升高和/或肺、体循环充血的客观证据所证实。
（1）心脏结构和/或功能异常包括：左心室射血分数（LVEF）<50%、异常的心腔扩大、舒张早期二尖瓣血流速度/舒张早期二尖瓣环运动速度（E/E’）>15、中/重度心室肥厚，或中/重度瓣膜狭窄或反流。
（2）心衰须得到至少以下一项客观证据所证实：① BNP/NT-proBNP 升高；② 影像学（胸部 X 线片或超声心动图提示充盈压升高）、静态或激发状态时的血流动力学测量（右心导管、肺动脉导管）所获得的肺部或全身性充血的客观证据。
此心衰通用定义简单但概念全面，细分和涵盖各个阶段，具有全球普遍适用性，并具有预测和治疗有效性以及可接受的敏感性和特异性。
2 B型利钠肽/N末端B型利钠肽原在心衰中的诊断
BNP/NT-proBNP 在心衰时多升高，是诊断心衰不可或缺的组成部分，特别是在诊断不确定时[2-5]。现今各大心衰指南中，BNP/NT-proBNP 作为生物标志物，在诊断或排除心衰获得了最高水平的推荐[2-3]。但是，大多数心衰定义中并不包含此生物学标志物。此外，某些非心衰的临床情况，如高龄、慢性肾脏病、心房颤动会导致 BNP/NT-proBNP 水平升高。因此，共识强调个性化解释生物标志物水平的重要性，同时需要考虑到临床情况的复杂性。
表1中提出的临界值具有较高的敏感性和较低的特异性，在老年患者、心房颤动或慢性肾脏病患者中更为明显，这类患者诊断心衰，通常推荐使用较高的临界值[6]。<50 岁患者，NT-proBNP 临界值为 450 pg/mL；50～75 岁患者，900 pg/mL；>75 岁患者，1 800 pg/mL。心房颤动患者，BNP/NT-proBNP 临界值提高 20%～30%[6]。
表1 支持心衰定义的 BNP/NT-proBNP 临界值
3 修订心衰分期
早年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）[2, 4-5]对心衰分期，已被全球其它心衰指南普遍采用。目前 ACCF/AHA[4]对心衰分期包括两个症状前阶段，A 期和 B 期。虽然在该共识中将心衰的定义限制为有症状的临床状态，但该共识建议的修订分期仍然包括了症状前阶段。为了不丢失 A/B/C/D 分期提供的信息，并加强对无症状阶段的理解，共识修订了心衰分期。
（1）心衰风险期（A 期）：患者存在罹患心衰的风险，但目前或既往没有心衰症状或体征，也没有心脏结构改变或心脏病生物标志物升高。高血压、动脉粥样硬化性心血管疾病、糖尿病、肥胖症、已知的心脏毒素暴露、心肌病的阳性家族史或遗传性心肌病都属于这一类。
（2）心衰前期（B 期）：患者目前或既往没有心衰症状或体征，但存在心脏结构性改变或心功能异常或 BNP/NT-proBNP 水平升高的证据之一：① 心脏结构改变：左心室肥大、心腔扩大、心室壁运动异常、心肌组织异常（T2 加权心脏磁共振成像或晚期钆增强成像显示的心肌水肿、瘢痕/纤维化异常的证据），心脏瓣膜病；② 心脏功能异常：存在左心室或右心室收缩功能降低、充盈压升高的证据（侵入或非侵入性检查）、舒张功能异常；③ BNP/NT-proBNP 水平升高或心肌肌钙蛋白水平升高（正常参考人群中>99%），尤其是在暴露于心脏毒素的情况下。
（3）心衰期（C 期）：患者目前或既往出现由心脏结构和/或功能异常引起的心衰症状和/或体征。
（4）心衰晚期（D 期）：静息时出现严重的心衰的症状和/或体征，尽管接受了 GDMT 仍反复住院，对 GDMT 难治或不耐受，需要考虑移植、机械循环支持或姑息治疗等高级治疗。
4 修订心衰分类
根据超声心动图测定 LVEF，将心衰分为：（1）射血分数降低的心衰（HFrEF）：LVEF≤40%；（2）射血分数中间值的心衰（HFmrEF）：LVEF 41%～49%；（3）射血分数保留的心衰（HFpEF）：LVEF≥50%；（4）新提出分型：射血分数改善的心衰（HFimpEF）：基线 LVEF≤40%，经过抗心衰治疗后，第二次测量时 LVEF 比基线增加≥10% 且 LVEF>40%[7]。
GDMT 可改善 HFrEF 患者的 LVEF 和逆转重构[7]。《中国心力衰竭诊断和治疗指南 2018》[8]、《2019 ACC 专家共识：HFrEF 诊疗路径更新》[9]对 HFrEF 诊治，提出了按需使用利尿剂，若无禁忌证，尽早启用血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）/血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β 受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂，根据肾小球滤过率（eGFR），选择钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂等药物治疗，若药物治疗效果欠佳，需要考虑左心室辅助装置、心脏移植或姑息治疗。
5 射血分数保留的心衰的病因、病理生理机制及治疗策略探索
流行病学调查及随机对照试验（RCT）提示，HFpEF 占所有心衰患者的 50% 左右。HFpEF 的定义经历了从最初的收缩功能正常的心衰、舒张性心衰到现在的 HFpEF 的演变。神经激素过度激活存在于心衰所有表型，由于心衰病理生理机制的不同，《舒张性心力衰竭诊断和治疗专家共识》[10]推荐重新回归收缩性心衰和舒张性心衰的分类，两种类型心衰的病理生理既有共性，又有差异，可以共存于同一患者中。收缩性心衰应用神经激素拮抗剂治疗显著获益，但舒张性心衰的有效治疗目前尚未明确，因此了解舒张性心衰的病因、病理生理机制和探索可能的治疗策略很有必要。
5.1 HFpEF 表型的最新病因学分类
PARAGON-HF 研究[11]结果提示，目前仍然没有令人信服的证据证实有有效的治疗策略可以降低 HFpEF 患者的发病率和死亡率。因此认为心衰是一种异质性疾病或综合征，特别是对于 HFpEF，于是有学者[12]提出应对 HFpEF 患者根据病因学进行表型分类，以便更好地对 HFpEF 亚组进行靶向治疗。Shah 等[13]曾提出了一种以病因和危险因素为导向的 HFpEF 临床表型分类，但其固有的复杂性阻碍了在临床上的广泛应用。
葛均波等[14]提出了一种新的 HFpEF 表型分类，该分类简单、实用、全面。根据病因学，将 HFpEF 分为 5 型。
（1）HFpEF-1（血管相关 HFpEF）：包括与高血压病、冠心病、冠状动脉微血管功能障碍相关 HFpEF。
（2）HFpEF-2（心肌病相关 HFpEF）：这些患者可能有肥厚型心肌病、浸润性心肌病（如心脏淀粉样变性）和 Fabry 心肌病等。
（3）HFpEF-3（右心和肺动脉疾病相关 HFpEF）：常指肺动脉高压伴或不伴右心功能障碍。
（4）HFpEF-4（瓣膜和心律失常相关 HFpEF）：瓣膜疾病和以心房颤动为主的心律失常疾病导致的 HFpEF。
（5）HFpEF-5（心脏外疾病相关 HFpEF），包括：① 代谢性疾病如糖尿病、肥胖、代谢综合征；② 高输出量相关疾病如贫血、肝病、甲亢和动静脉瘘；③ 其它疾病如慢性肾脏病、肿瘤放射治疗等。
5.2 HFpEF 病理生理机制
5.2.1 心外膜脂肪途径
心外膜脂肪组织（EAT）具有不同于其它内脏脂肪储存库的特性。心外膜没有明显的边界，与其壁下的心肌共享一个畅通无阻的微循环，在健康的状况下，产生滋养心脏的细胞因子。在慢性炎症性疾病（尤其是导致 HFpEF 的疾病），心外膜成为脂肪生成紊乱的场所，分泌促炎脂肪因子，导致心房和心室纤维化[15]。因此，具有 HFpEF 风险的患者，促进心外膜脂肪细胞聚积或炎症的药物可以导致心衰，而改善 EAT 促炎特性的治疗可以降低心衰风险。EAT 是系统性炎症和代谢性疾病不良反应在心脏的换能器，是干预治疗的重要靶点。
研究[16]发现肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）系统和利钠肽系统（NPs）与脂肪组织炎症有关，采用内脏脂肪组织生长的细胞培养模型显示，在生理学浓度下，血管紧张素Ⅱ刺激人体内脏脂肪细胞的生长，心房利钠肽（ANP）则抑制人体内脏脂肪细胞的生长。因此抑制 RAAS 系统和增强 NPs 可以减少 EAT 堆积和炎症。
5.2.2 冠状动脉微血管功能障碍（CMD）
CMD 在多达 75% 的 HFpEF 患者中可见[17]。CMD 患者长期随访期间发生 HFpEF 的风险增加[18]，因此，进一步认为微血管功能障碍是 HFpEF 重要的发病机制。有学者[19]提出假设，HFpEF 常见的共存疾病（如高血压、超重/肥胖、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病）造成的全身性炎症状态导致了冠状动脉微血管内皮功能不全，继而导致了 HFpEF。一氧化氮-环鸟苷酸（NO-cGMP-PKG）通路在心血管中的生理作用众所周知，包括促进心肌平滑肌舒张，作用于心肌细胞，抑制心脏重构[20]。促炎状态可引起冠状动脉微血管内皮细胞产生活性氧，活性氧可降低内皮一氧化氮（NO）生物利用度和相邻心肌细胞产生的环磷酸鸟苷（cGMP），进而降低心肌细胞内蛋白激酶 G（PKG）的活性。PKG 活性下降会导致心肌细胞肥厚，引起细胞骨架蛋白肌联蛋白的低磷酸化，继而引起心肌细胞僵硬，心室重构增加。
也有研究[21]表明 HFpEF 患者心肌中的 cGMP、PKG 水平低于 HFrEF患者。在 NO-cGMP-PKG 通路中，NPs 通过利钠肽受体（NPR）增加 cGMP 发挥生理作用，因此ARNI，可能通过作用于心外膜脂肪和 NO-cGMP-PKG 双途径作为治疗 HFpEF 的策略。
6 射血分数恢复的心衰患者可以停止使用任何一种或所有心衰药物吗？
GDMT 显著改善 HFrEF 患者临床症状和降低死亡率，但对于 LVEF 改善和心功能恢复的患者是否可以停止药物治疗，目前还没有达成共识。
TRED-HF[22]是一项开放、前瞻性、随机试验，旨在研究心衰症状和心功能恢复的扩张型心肌病患者分阶段停用心衰药物治疗的安全性。纳入既往诊断扩张型心肌病且 LVEF≤40%，现在无心衰症状，LVEF 从<40% 提高至 40%～50% 或更高，左心室舒张末期容积（LVEDV）正常，NT-proBNP<250 ng/L 的患者。共入组 51 例患者，1∶1 随机分配至停止治疗组（n=25）或继续治疗组（n=26）。6 个月后，继续治疗组患者用相同的方法停止治疗。主要终点为扩张型心肌病在 6 个月内复发，定义为 LVEF 降低>10% 且<50%，LVEDV 增加>10% 且高于正常范围，NT-proBNP 水平升高两倍至 400 ng/L 以上，或有心衰的临床证据。在最初的 6 个月内，停止治疗组 11 例（44%）患者达到了复发的主要终点，而继续治疗组没有患者出现复发（Kaplan-Meier 估计的事件发生率为 45.7%，95%CI 28.5～67.2，P=0.000 1）。6 个月后，继续治疗组的 26 例患者中有 25 例（96%）停药。在接下来的 6 个月内，9 例患者达到了复发的主要终点（Kaplan-Meier 估计的事件发生率为 36.0%，95%CI 20.6～57.8）。两组患者均无死亡报告。总之，在这项先导试验中，40% 的扩张型心肌病患者停用心衰药物治疗会导致复发。这一研究表明，对于许多患者来说，治疗后心功能的改善并不反映完全和持续的恢复，而是反映了病情的缓解，后续还需要维持一些药物治疗。
因此，《美国心脏病学会杂志》（JACC）在《射血分数恢复的心衰》共识[7]中建议：（1）应当无限期地继续对射血分数恢复的心衰患者给予指南指导的药物和器械治疗，直到更好地了解射血分数恢复的心衰的生物学和临床流行病学为止。（2）鼓励 LVEF 恢复的患者停用利尿剂，能耐受不使用利尿剂提示心衰复发的风险较低。若患者仍需要使用利尿剂，则应考虑进一步滴定 GDMT（至目标剂量）。（3）应考虑用 ARNI 代替 ACEI。（4）如果在特定患者中是否继续使用 GDMT 存在不确定性，则应继续服用药物，因为临床观察表明，在经历心衰复发和 LVEF 再次下降的患者中，复发性心肌细胞损伤的可能性更高，并且再次恢复 LVEF 的能力下降。
总之，心衰通用定义，细化了心衰分型，针对不同分型，采用循证研究证实的治疗方案，方能得到更佳的治疗效果，同时，无论何种类型心衰，均不能中断药物治疗方案。
利益冲突：无。
作者贡献：肖小菊参与本文的撰写和修改；黎励文对文章的相关内容进行指导和修改。
参考文献略。
