【解读】2021年美国心脏学会心血管外科热点研究解读（一）

美国心脏学会（American Heart Association，AHA）年会是心血管医学界的盛会，每年众多心血管领域重磅级临床研究结果都会在AHA年会上公布。在刚刚落幕的2021年AHA年会中，有6项与心脏外科密切相关的临床研究分别在Late Breaking环节与Featured Science环节中公布^[1]，现就其中3项进行解读。

PALACS研究由美国纽约威尔康奈尔医学院Gaudino教授领衔，是一项单中心、适应性、随机对照临床试验，研究心脏手术同期行心包切开术减少术后心房颤动发作的有效性和安全性。PALACS研究共筛查3 601例患者，最终纳入420例患者，并随机分为左后心包切开术组（n=212）或非干预组（n=208）［意向治疗（intention-to-treat，ITT）人群］。纳入标准：研究中心胸心外科的所有住院患者；排除标准：（1）术前非窦性心律患者；（2）任意房性心律失常病史；（3）二次手术；（4）二尖瓣或三尖瓣疾患；（5）降主动脉或胸腹主动脉手术；（6）需要深低温停循环技术；（7）急诊手术；（8）左侧心包疾患或既往有左侧开胸手术史；（9）胸部畸形。研究中无患者失访或资料不全，左后心包切开术组有3例患者未接受干预。与非干预组相比，同期行心包切开术降低术后心房颤动发生率56%。该外科技术预防术后心房颤动的创新性探索研究结果于《柳叶刀》期刊线上同步发表^[2]。

该研究达到了其主要终点：在ITT人群中，左后心包切开术组术后心房颤动的发生率显著低于非干预组［17% vs. 32%，P=0.000 7；校正后OR=0.44，95%CI（0.27，0.70），P=0.000 5］。左后心包切开术组有2例（1%）患者、非干预组中有1例（<1%）患者在出院后30 d内死亡。左后心包切开术组术后心包积液的发生率低于非干预组［（12% vs. 21%，RR=0.58，95%CI（0.37，0.91）］。左后心包切开术组有6例（3%）发生术后主要不良事件（全因死亡、心肌梗死及脑卒中），非干预组有4例（2%），但未发现左后心包切开术相关并发症。

心脏术后的心包积液十分常见^[3]，可能诱发心房颤动^[4]。后者发生于约20%～40%的心脏术后患者，与死亡、脑卒中、心力衰竭、住院时间延长及费用增加相关^[5-6]。左后心包切开术是一种简单的外科手术，可通过后心包切口将心包积液引流至左侧胸膜腔。一些小型回顾性分析和荟萃分析^[7-9]提示，左后心包切开术或可降低术后心房颤动的发生率。然而由于这一假设未经随机对照试验正式验证，该操作并未在心脏手术同期常规进行。PALACS研究结果填补了这一空白。

Gaudino教授及其团队提出，对冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）、主动脉瓣及升主动脉手术患者，同期行左后心包切开术可大幅度降低术后心房颤动发生率，没有增加手术风险和其它副作用。相比各类药物及其它操作防治围术期心房颤动，研究团队认为这一操作具有极佳的效益/风险比，可以推广至各类心脏手术同期常规进行。尽管PALACS研究排除了二尖瓣、三尖瓣手术患者，受试者筛选具有一定选择性，且这一操作对预防心房颤动的获益能否转化为对死亡、脑卒中等临床终点的获益尚不清楚，但这一研究无疑为后续针对所有心脏手术类型的、实效性、多中心的临床试验提供了坚实基础。

EPICCURE研究由芬兰图尔库大学心脏病中心的Vesa Anttila教授领衔，是一项随机、安慰剂对照、双盲、多中心、Ⅱa期临床试验，该研究的主要目的是评价一种编码血管内皮生长因子的mRNA （messenger ribonucleic acid encoding vascular endothelial growth factor A，VEGF-A mRNA）在缺血性心肌病患者中的安全性和耐受性。纳入标准：（1）18岁以上；（2）拟接受CABG；（3）左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）中度受损（30%～50%）；（4）已接受2周以上稳定的药物治疗患者。该研究入组因冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、心肌梗死导致的缺血性心肌病患者，在其接受CABG行外科血运重建的同时，术中直视下心外膜心肌内注射AZD8601（VEGF-A mRNA，阿斯利康公司）[10]，或对应的安慰剂，以评估前者治疗的安全性和有效性。11例受试者参与了该项研究，其中7例接受AZD8601（3 mg）注射治疗，4例接受安慰剂注射治疗。

6个月的随访结果提示，AZD8601（3 mg）心外膜心肌内注射给药的安全性和耐受性良好，无死亡、恶性心律失常、感染或其它严重不良事件发生。尽管评估其治疗有效性的探索性终点指标差异尚未达到统计学意义，但与安慰剂组相比，接受AZD8601治疗的受试者在多种与心力衰竭相关的预后指标上显示出获益的趋势，既包括LVEF和脑钠肽前体等客观指标的改善，也包括堪萨斯城心肌病问卷总体症状评分（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary Score，KCCQ-OSS）、西雅图心绞痛问卷总症状评分（Seattle Angina Questionnaire，SAQ）等患者报告结局指标的改善。

中国心力衰竭（China Heart Failure，China-HF）注册研究^[11]显示，冠心病-缺血性心脏病已成为我国心力衰竭发病的主要原因。严重缺血导致心肌梗死或慢性凋亡，进而继发合并慢性心力衰竭的缺血性心肌病（通常定义为LVEF下降至40%以下）。尽管目前循证指南推荐对于此类患者，在优化心力衰竭药物治疗的基础上，首选充分的CABG外科血运重建以改善远期生存和临床预后，但在STICH研究^[12]中，这些患者的5年死亡率依然高达35%，存在显著未满足的医疗需求。

作为再生医学治疗方向的探索，通过直接心外膜心肌内注射AZD8601的给药方式可实现局部心肌区域VEGF-A蛋白的瞬时高表达，促进心肌血管再生，从而改善心脏功能。同时，mRNA不会逆向整合到患者基因组中，局部给药的方式也避免了其潜在的全身副作用，比如促进肿瘤组织血管生成，从而可能实现精准化治疗并保证安全性。临床前研究和Ⅰ期临床研究^[13-14]都显示了AZD8601治疗的积极作用。EPICCURE研究作为首个心外膜心肌内注射VEGF-A mRNA的研究，推进了缺血性心肌病治疗的新界限，并可能为其它缺血疾病治疗提供新思路。尽管该研究样本量有限，但这些早期数据显示了mRNA治疗的潜力，并支持未来更大规模的临床研究进一步验证其有效性及安全性。

VEST研究是由美国国家心肺血液研究所及西奈山伊坎医学院联合发起的一项随机、自身对照、多中心临床研究。旨在研究VEST静脉外支架（Vascular Graft Solutions公司）的临床疗效。

VEST静脉外支架是由42根钴铬金属丝编织而成的植入材料，可包裹在CABG的静脉移植血管（vein graft，VG）周围^[15]。它通过在VG外提供力学支撑，防止VG扩张，避免静脉内皮损伤，从而减缓内膜增生、减少VG病变或闭塞的发生^[16-17]。

纳入该研究的224例受试者（平均66岁，女性21%，糖尿病患者50.9%，平均LVEF 54.4%）至少接受了两支VG，一支用于完成右冠状动脉血运重建，而另一支（或多支）则完成左冠状动脉非前降支区域的血运重建。患者的一支VG会随机成为VEST支架组，而另外一支VG则作为对照。

该研究的主要终点是CABG术后1年随访时经血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）评估的VG内膜增生面积；次要终点则是CABG术后1年通过冠状动脉造影所评估的VG管径均匀性和VG病变（定义为50%以上的狭窄）。安全性终点则是主要心脑血管严重不良事件（major adverse cardiac and cerebral event，MACCE），包括死亡、心肌梗死、脑卒中以及与VEST支架相关的再次血运重建。

在该研究中，VEST支架显示出了良好的安全性，术后1年的全因死亡率仅为2.2%，而静脉外支架相关的MACCE发生率也仅为7.1%。但是相比对照组，静脉外支架并未减少VG的内膜增生面积（5.11 mm2 vs. 5.79 mm2，P=0.072）；内膜平整率（59.5% vs. 53.5%）及VG病变率（30.2% vs. 26.2%）差异也无统计学意义。

值得注意的是，该研究中共203例受试者完成了随访，但其中仅有113例受试者完成了两支VG（VEST组+对照组）的IVUS检查，近一半（90例）的受试者因VG狭窄、闭塞（冠状动脉造影及IVUS）等原因未能如期完成影像学评估。而针对该113例受试者的敏感性分析结果则显示静脉外支架显著减少了VG内膜增生（4.58 mm2 vs. 5.12 mm2，P=0.043），提示静脉外支架的潜在价值。

该研究是VEST支架获得美国食品药品监督管理局批准后所实施的第1项临床研究，被心脏外科医生寄予厚望，但事与愿违，1年的随访结果未能证明静脉外支架的优越性。但根据113例受试者的敏感性分析结果，静脉外支架的确能够减少VG内膜增生，而且安全性良好，因此其真实疗效及远期预后有待今后的临床研究进一步探索。

如今国内心脏外科中心开展的随机、对照、多中心临床试验也越来越多，期待在国际舞台上能够涌现出越来越多的来自我国的临床研究结果，并用中国循证证据去改写世界指南！

利益冲突：无。

作者贡献：杨溢负责论文撰写和论文设计；朱嘉希、朱云鹏负责论文内容调整及润色；赵强负责论文总体设想和设计。

参考文献略。

来源：中国胸心血管外科临床杂志