【综述】先天性心脏病介入封堵术后血小板减少

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本文刊于：中华心血管病杂志, 2022,50(2) : 191-194

作者：陈金龙杨世伟秦玉明程学英

单位：南京医科大学附属儿童医院心血管内科

摘要

先天性心脏病（CHD）是小儿最常见的心脏病，房间隔缺损（ASD）、室间隔缺损（VSD）和动脉导管未闭（PDA）是最常见的CHD类型。随着介入技术和器械的发展，介入封堵术已成为CHD的主要治疗手段。近年来国内外对CHD介入封堵术后发生血小板减少症病例的报道逐渐增多，该文主要从血小板减少的发生率、潜在的危险因素及病因机制、对临床预后的影响等方面，对ASD、VSD和PDA等常见的CHD介入封堵术后血小板减少进行综述。

先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）是指胎儿时期心脏血管发育异常而致的心血管畸形，是小儿最常见的心脏病。临床常见的CHD有房间隔缺损（atrial septal defect，ASD）、室间隔缺损（ventricular septal defect，VSD）、动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）和肺动脉瓣狭窄（pulmonary stenosis，PS）。我国报道的CHD病例中，ASD、VSD和PDA是最常见的CHD类型^［^1, 2］，约占60%^［^3］。介入封堵术是一种广泛应用于临床的治疗方法。随着介入技术和封堵器的发展，经导管封堵治疗的成功率较高^［^4］，已成为CHD的主要治疗手段^［^5］，但术后仍存在一定的并发症发生风险，如心律失常（0.3%~6.7%）、血栓（1.9%）、瓣膜反流（4%）、封堵器脱落（1%~8%）等^［^6, 7］。随着介入封堵术的广泛开展，术后血小板减少的发生已越来越受到重视。已有临床研究表明，经介入封堵术治疗的CHD患者发生获得性血小板减少会增加出血性和缺血性事件的发生风险^［^8, 9］，降低生存率^［^10, 11］。近年来国内外对CHD介入封堵术后获得性血小板减少症的报道逐渐增多，而血小板减少的发生率、变化规律、潜在的病因机制和临床预后尚未完全明确，本文拟对ASD、VSD和PDA等常见CHD患者在介入封堵术后的血小板减少情况及原因进行综述。

一、血小板减少症概述

血小板减少症是有创手术后的一个常见并发症，主要原因包括内出血、败血症和血栓形成。正常人群血小板计数范围因年龄、性别和种族而异。目前，国内广泛认可和应用的血小板计数正常范围是（100~300）×10⁹/L。欧美国家通常将血小板计数<150×10⁹/L定义为血小板绝对减少，但血小板计数为（100~150）×10⁹/L的健康人群并未表现出明显的出血倾向^［^12, 13］。结合国内临床实际工作，2020年中华医学会内科学分会建议将血小板计数<100×10⁹/L作为我国人群血小板减少症的判定标准^［^14］。在心脏手术中，心室辅助装置和体外循环装置的使用均与血小板消耗导致的血小板减少有关，而肝素和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂会通过免疫介导诱发血小板减少^［^15］。在高流速和有剪切应力的动脉循环血中，血小板以“径向分散”效应在止血过程中发挥了最关键的作用^［^16］。术前血小板减少与术后出血时间较长和术后脓毒症的发生有关^［^17］。在儿科重症监护病房（ICU），血小板减少与患儿的死亡风险增加相关^［^18］。血小板减少也与成人经皮冠状动脉介入治疗后住院期间死亡率的增加有关^［^19, 20］，血小板计数过低和血小板计数明显下降均提示预后不良^［^20］。血小板计数对危重症儿童和成人的临床病程也存在影响，Krishnan等^［^21］发现血小板减少的儿科ICU患者会有更长的ICU监护时间。

CHD患者接受经心脏介入封堵术后，血小板计数在术后第1天下降约30%，约在术后第3天降至最低点（下降40%~60%），在第9天开始逐渐恢复到基线水平。ACUITY研究发现，在接受抗凝加抗血小板治疗的急性冠状动脉综合征患者中获得性轻度（100~150×10⁹/L）、中度（50~100×10⁹/L）和重度（<50×10⁹/L）血小板减少的发生率分别为6%、0.5%和0.3%^［^22］。

二、CHD患者介入封堵术后血小板减少症的发生

自1988年Lock等^［^23］对介入封堵术治疗CHD的病例进行报道以来，已有多项临床研究对其有效性和安全性进行了探究，介入封堵术后发生获得性血小板减少的病例开始受到关注^［^{7，24, 25］}。2004年，德国一项研究发现12例13月龄~18岁的CHD患儿接受心脏手术后发生了血小板减少症^［^26］。2005年，有研究报道了3例PDA患儿在介入封堵术后并发血小板减少症的病例^［^27］。2项研究指出术前应用肝素会诱导术后血小板减少的发生。2011至2012年间，国内有研究报道了5例12~42岁的PDA患者在行介入封堵术后出现了血小板计数降低，这5例患者均存在术后分流，血小板计数多在介入封堵术后的第4~7天降至最低^［^28］。随后，2项大样本量的前瞻性研究观察了儿童与成年期CHD患者经介入封堵术后发生血小板减少症的情况^［^29, 30］。2012年Li等^［^29］对299例成功接受介入封堵术治疗的CHD患者进行了随访，采用血小板计数范围对血小板降低程度进行分级，发现135例（45.2%）患者出现了血小板减少，其中100例（33.4%）为轻度减少（100~150×10⁹/L），25例（8.4%）为中度减少（50~100×10⁹/L），10例（3.3%）为重度减少（<50×10⁹/L）。2013年Zhou等^［^30］在441例行介入封堵治疗的CHD患者中发现，238例（70.8%）发生轻度的血小板减少，21例发展为重度血小板减少症（血小板计数下降10%~49%定义为轻度血小板减少，≥50%为重度血小板减少）；PDA患者较ASD、VSD患者更容易并发重度血小板减少。2016年至今，仍有CHD患者介入封堵术后发生血小板减少的病例被相继报道^［^31, 32］。以上研究多采用血小板计数范围来定义术后血小板降低程度，若采用术后血小板较术前下降的比例来描述可能会更好地反映介入封堵术对血小板计数带来的影响。

三、CHD患者介入封堵术后血小板减少症的潜在危险因素和机制

CHD类型、术前血小板基数、封堵器大小、术后是否存在残余分流、是否使用肝素以及是否使用阿司匹林等抗血小板药物均是CHD介入封堵术后血小板减少症的潜在危险因素。2项大样本前瞻性研究均发现，封堵器大小、CHD类型（缺损内径）、是否存在残余分流是重度血小板减少症发生的独立预测因素^［^29, 30］。另外，血小板减少的发生也与基线血小板计数较低、年龄较大和平均主动脉压力较高密切相关^［^30］。值得注意的是，封堵器直径每增加10 mm患者发生血小板减少症的风险会增加2.355倍^［^30］，这表明大的中隔缺损患者应严格根据造影及和超声心动图检查结果选择尺寸合适的封堵器。当选用大尺寸的封堵器（≥30 mm）时，必须考虑封堵器对血小板计数的影响，并在介入封堵术后进行常规血小板计数监测^［^30］。

导致CHD患者介入封堵术后血小板减少的机制尚不清楚。骨髓细胞形态学检查显示，介入封堵术后血小板减少的机制可能是血小板的过度消耗，而不是血小板生成减少。残余分流是介入封堵术后严重血小板减少的独立预测因子^［^29, 30］，这表明血小板的机械破坏是介入封堵术后血小板减少的机制之一。既往研究发现封堵器大小也是介入封堵术后严重血小板减少的独立预测因子，由此推断封堵器表面血栓形成导致的血小板过度消耗也可能是一种机制。另外，血小板减少症的发生与溶血的发生可能也存在关系。

目前的研究结果显示血小板减少与封堵器密切相关^［^29, 30］。封堵器由镍钛诺丝和聚酯纤维两种材质组成，当暴露于循环血液时，封堵器表面直接与血小板表面接触，使流经此处的血小板激活。血小板的活化和聚集会增强，进而消耗循环中的血小板^［^33, 34］。随着封堵器尺寸的增加，与循环血液的接触面积增大，更多的血小板在封堵器表面黏附聚集，导致介入封堵术后血小板减少的程度增加。此外，追踪介入封堵术后血小板减少症发展的时间进程发现，血小板计数在介入封堵术后3 d下降到最低水平，然后在9~10 d后恢复至基线水平。血小板计数的恢复时间与血液循环中血小板的再生时间（5~10 d）一致^［^35］，提示介入封堵术后血小板激活在血小板减少症的发生中起主导作用。

不同类型CHD患者中血小板减少的发生率不同，ASD患者的平均缺损直径大于VSD和PDA患者^［^30］，故ASD患者需要使用更大尺寸的封堵器，这可能是其术后血小板减少发生率最高的原因。此外，PDA患者中、重度血小板减少的发生率最高^［^29, 30］，很可能与残余分流的发生率高有关。血液通过封堵器和残余分流通道后流速增加，高速流动的血液可造成红细胞机械性损伤^［^34］，可能对血小板计数的下降有一定影响。另外，还可能与PDA封堵器的形状有关。与等直径ASD、VSD封堵器相比，PDA封堵器暴露于循环血中的表面积更大^［^36］，这可能是PDA患者严重血小板减少发生率高的原因之一。

考虑到所有患者手术过程中均使用了肝素，不能排除肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）可能。HIT常见的诊断标准包括术前有肝素用药史、血小板计数<100×10⁹/L、术后5~14 d出现血小板减少、出现新的血栓形成、存在抗血小板第4因子（PF4）-肝素抗体^［^37, 38］。可通过（1）对比血小板减少组和非血小板减少组术前肝素的使用是否存在差异，（2）采用ELISA法检测中重度血小板减少症患者是否存在PF4-肝素抗体，（3）评估血小板减少出现的时间，（4）PF4-肝素抗体阳性患者在随访期间是否有血栓形成来判断血小板减少症的发生是否与肝素有密切关系。弥漫性血管内凝血等消耗性凝血障碍时也会出现血小板减少，且伴随D-二聚体、纤维蛋白降解产物（FDP）和凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）增高。介入封堵特别是动脉系统操作过程中可能损伤血管内膜而导致血小板消耗性减少。阿司匹林对血小板会产生影响，既往研究表明阿司匹林通过抑制血小板聚集发挥抗血栓作用，但对血小板计数、血小板容积或血小板质量无明显影响^［^39］。此外，一些研究表明，与阿司匹林相关的血小板减少的发生率低于2%^［^40］。虽然阿司匹林与重大出血事件的相对风险增加有关，但这种作用在接受低剂量阿司匹林治疗的患者中很少见^［^41］。

然而，CHD患者还存在其他导致血小板减少的原因。紫绀型CHD被认为会导致血小板减少，其特征是血小板体积增大但数量减少^［^42, 43］。这种血小板减少通常与低氧血症的程度和血细胞比容呈负相关，并与成年患者的死亡风险及住院期间继发心力衰竭而致死亡的风险增加有关^［^44］。

四、血小板减少症与介入封堵术后患者的临床预后

在CHD患者中，介入封堵术后的血小板减少多为轻度和短暂性，因其预后较好，并未得到介入医师足够重视。然而，目前的研究表明血小板减少和术后出血并发症之间存在相关性^［^19, 20］。无血小板减少症的CHD患者介入封堵术后30 d的出血发生率为3.2%，轻、中和重度血小板减少症的患者术后30 d的出血发生率为8.0%、8.0%和60.0%^［^30］。

综上，探索与血小板减少症的发生密切相关的因素，识别高危患者从而对其进行妥善管理是十分必要的。CHD患者在经介入封堵术后出现血小板减少与封堵器大小和残余分流密切相关。术前对患者的CHD类型和缺损大小进行评估、选择合适的封堵器，术后密切监测患者（特别是缺损直径较大者）的血小板计数、评估是否存在肝素引起的血小板减少，是防治封堵术后血小板减少症的必要策略。由于介入封堵术后血小板计数在术后3 d降至最低水平，而患者多于术后1~2 d出院，因此，建议有血小板减少症独立危险因素的患者增加院外的血常规复查。鉴于血小板减少症患者的出血风险增加，应加强对此类患者术后第1个月的随访。需要多中心、长期随访的临床研究来观察介入封堵术后发生血小板减少症的CHD患者的预后，进一步明确血小板减少症对术后并发症的影响。

利益冲突

所有作者声明无利益冲突

参考文献（略）