Satoshi Nakatani, et al. JCS 2017 Guideline on Prevention andTreatment of Infective Endocarditis. Circulation 2019
在IE的治疗中，现有指南和本指南中推荐的抗生素的选择和疗程主要基于致病微生物的类型、药敏结果和瓣膜(原生瓣膜或人工瓣膜)的类型。病原菌的分离和鉴定是非常重要的。此外，与治疗结果相关的因素还有确诊前的持续时间、宿主的免疫状态、致病微生物、瓣膜返流的严重程度、病变进展(如环状脓肿)、并发栓塞和器官功能障碍，如心力衰竭和肾功能衰竭，以及手术治疗和时机。不仅需要心脏病专家的合作，还需要来自多个领域的专家(IE团队)的合作提供多学科治疗。在抗菌治疗方面，传染病专家和药剂师的作用很重要。对于敏感性降低或多重耐药的细菌和真菌，除了选择抗生素外，还应考虑药代动力学(PK)和药效学(PD)。它们在改进和更换抗生素以对抗不良反应方面也发挥着重要作用。
A.一般原则和PK/PD
在设计抗菌药物给药时，重要的是要考虑PK/PD参数，以避免出现耐药菌株并确保疗效。万古霉素、替考拉宁和氨基糖苷类药物应采用基于治疗药物监测(TDM)的给药设计（表8）。为了避免红人综合征(面部和颈部出现红斑和瘙痒的情况)，万古霉素给药需要超过1小时，替考拉宁至少需要30分钟(特别注意初始负荷量)。
B.治疗期限
治疗期限应为本指南建议的期限。必要的治疗期从获得阴性血培养的第一天开始。
C.建议的抗生素剂量与日本批准的剂量之间的关系
在IE治疗中，抗生素的使用剂量往往较大。由于氨基糖苷类药物是针对协同作用而使用的，因此它们是按规定剂量使用的。
D.新的抗菌药(达托霉素和利奈唑胺)
达托霉素和利奈唑胺是抗甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)药物。达托霉素治疗IE的疗效不逊于万古霉素在一项比较研究中已被报道，而达托霉素则被定位为首选药物。尽管利奈唑胺已被证明对IE有效，但它在日本并未被批准用于IE治疗，它被定位为一种替代疗法。长期服药应注意不良反应，如血小板减少等。
E.作为原发灶和远处转移的感染源的治疗
对于已经成为IE致病微生物进入门户的感染源以及从IE发展起来的远处转移病变，有必要进行治疗。应遵循为每种感染推荐的标准治疗方法。手术入路也应视需要而定。同样的道理也适用于牙齿损伤。
在血液培养结果出来之前开始抗生素治疗时，在选择抗生素时应牢记以下几点：(1)急性发作或亚急性发作，(2)社区获得性感染或医院感染或与医疗保健相关的感染，(3)严重性(如APACHE II评分和是否有感染性休克)，(4)原生瓣膜或人工瓣膜(或手术后)，(5)抗生素的临床效果，如果已经使用，(6)根据年龄、患者的医疗背景(如透析)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌定殖史等估计最常见的致病微生物的覆盖范围。尤其是金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林的葡萄球菌)是非常重要的。当考虑将抗生素推迟几天时，应检查患者的心肺状况、环状脓肿/心内脓肿是否存在、以及栓塞症(≥10 mm是一个风险)。
A.致病微生物的最新趋势(表9)
排在前三位的致病微生物是草绿色链球菌(VGS)、葡萄球菌和肠球菌。虽然VGS在日本占主导地位，但据报道，在所有病例中有42例葡萄球菌占主导地位，MRSA占7.5%。肠球菌约占10%，常见于老年人(平均年龄约70岁)。
B.原生瓣膜IE(表9和表10)
对于社区获得性IE，应覆盖VGS、葡萄球菌和肠球菌。在与医疗保健相关的发病病例或有MRSA定植病史的病例中，应考虑抗MRSA药物的选择。当发病日期较明确、病程较急、病情较重时，葡萄球菌和β溶血性链球菌可能是病因，而VGS和肠球菌仍可能是病因。
C.人工瓣膜/心内装置IE(表9和表10)
在人工瓣膜IE中，40%或更多的病例里葡萄球菌是致病微生物。在大多数病例中，瓣膜手术后2个月内早发IE可归因于葡萄球菌。凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)比金黄色葡萄球菌更常见。在许多此类病例中，CNS对甲氧西林耐药。术后1年以上发病病例的病原菌与原生瓣膜IE的病原菌相似。与心内直视手术相关的IE的主要致病微生物是皮肤的细菌群，80%以上是葡萄球菌。经验性抗生素的选择类似于对耐甲氧西林葡萄球菌的选择。
D.培养阴性IE
以下三个原因是血培养阴性的合理解释。(1)病原菌为立克次体中的柯克斯、巴尔通体等难以培养的细菌；(2)营养变异型链球菌、Hacek(嗜人嗜血杆菌、副嗜血杆菌、伴生放线杆菌、人心脏杆菌、腐蚀性艾肯氏菌、金黄色葡萄球菌)、真菌等；(3)血培养前已使用抗生素。在日本，(3)被认为是主要原因。
3.1链球菌
A.青霉素敏感型链球菌(表11和表12)
在链球菌中，VGS作为一种常见的口腔链球菌，是引起原生瓣膜和人工瓣膜术后1年以上社区获得性IE的主要病原菌。对于青霉素G，最低抑菌浓度(≤)为0.12μg/mL的菌株为敏感菌株。大多数VGS、溶血性链球菌(牛链球菌)和其他链球菌对青霉素G有较好的敏感性。由于青霉素G在血液中的半衰期很短(当肾功能正常时为30分钟)，因此每4小时给药一次或连续给药一次。氨苄西林也可以作为抗生素的选择。如果患者对青霉素没有即刻型过敏，可以选择头孢唑林或头孢曲松。如果患者不能耐受包括青霉素在内的β-内酰胺类药物，应选择万古霉素或替考拉宁。一些专家建议在人工瓣膜IE的治疗方案中加用庆大霉素2周。
B.青霉素不敏感型链球菌(表11和表12)
在青霉素敏感性评价中，当青霉素G的MIC值为≥0.2 5μg/m L，氨苄西林的MIC值为≥0.5μg/m L时，VGS为不敏感(中度耐药或耐药)。建议联合使用庆大霉素和其他药物，咨询传染病专家。对于非敏感菌株，青霉素G或氨苄西林与庆大霉素联合应用2~4周(人工瓣膜4~6周)。在对头孢曲松敏感的病例中，庆大霉素-包括方案是合理的。在对头孢曲松不敏感的情况下，可选择碳青霉烯类。如果患者对β-内酰胺类药物不耐受，可以使用万古霉素或替考拉宁与庆大霉素联合使用。达托霉素还没有得到充分的研究。如果肾功能不全患者难以给予氨基糖苷类药物，可考虑单用万古霉素或替考拉宁合并TDM，或联合应用氨苄西林和头孢曲松。
C.其他链球菌
化脓性链球菌和无乳链球菌具有较高的致病性，其临床病程与葡萄球菌相似。临床症状严重，死亡率也很高(20%或更高)。由于对青霉素的敏感性几乎总是很好，青霉素G、氨苄西林或头孢曲松是首选，而一些专家建议与庆大霉素联合使用(表11)。
3.2肠球菌(表11和表12)
对于肠球菌，应进行菌种鉴定和药敏试验。引起IE的肠球菌中，粪肠球菌占90%以上，对青霉素有良好的敏感性。然而，肠球菌对许多药物都有耐药性，包括β-内酰胺类药物，长期治疗是必要的。虽然庆大霉素作为标准治疗方法，但庆大霉素联合使用会出现肾功能不全的问题，因此长期使用庆大霉素是很困难的，尤其是在老年患者。肠球菌性IE应联合应用氨苄西林或万古霉素(最低抑菌浓度≤为500μg/m L)。对于万古霉素，应进行TDM。根据耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的标准，低谷水平应为15μg/m L(表8)。
庆大霉素的每日剂量应每日1次给完，或分成2至3次。庆大霉素每日给药一次，治疗效果无明显差异，肾毒性较小。
关于庆大霉素的服药时间，有报道称，即使是2周的服药时间，治疗结果也没有差别。然而，当IE在人工瓣膜内，赘生物较大，患者免疫功能低下时，应避免2周的治疗。当出现肾功能障碍(内生肌酐清除量<50毫升/分钟)或菌株对庆大霉素表现出高耐药性(最低抑菌浓度>500μg/毫升)时，也可选择氨苄西林和头孢曲松的联合用药。氨苄西林和头孢曲松不宜联合应用治疗粪肠球菌。
一些研究人员认为，达托霉素作为单一疗法并没有表现出足够的疗效。目前，它的使用仅限于万古霉素耐药肠球菌(VRE)病例或与利奈唑胺相同的抢救使用。对于VRE，应使用利奈唑胺的单一治疗，或达托霉素与氨苄西林或庆大霉素的联合治疗。
3.3葡萄球菌
葡萄球菌占IE病例的三分之一。临床病程急促，偶尔会出现突变，并有可能变得严重。瓣膜破坏和瓣膜周围进展迅速，且常有远处病变。因此需要适当的抗生素和毫不拖延的手术决策。
A.金黄色葡萄球菌(表11和表12)
金黄色葡萄球菌与IE住院病死率相关。金黄色葡萄球菌引起的IE死亡率为20%或更高，IE病例中在人工瓣膜中的比例更高(47.5%)。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌占所有确诊病原体病例的7.5%，并与年龄(老年患者)和假肢相关或医疗保健相关感染有关。据报道，由MRSA引起的病例死亡率超过60%。
头孢唑林是日本治疗甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)的首选药物。达托霉素、万古霉素或替考拉宁应用于因过敏等原因对β-内酰胺类药物不耐受的病例。葡萄球菌自然瓣膜IE不推荐使用庆大霉素，因为存在肾毒性风险。建议的治疗时间为血培养阴性后4至6周。在伴有脑脓肿或脑膜炎的病例中，应该选择其他药物而不是头孢唑林，因为头孢唑林在中枢神经系统的传递很差。治疗脑膜炎应考虑帕尼培南/倍他米隆、美罗培南或万古霉素。建议的治疗时间为血培养阴性后4至6周。在伴有脑脓肿或脑膜炎的病例中，应该选择其他药物而不是头孢唑林，因为头孢唑林在中枢神经系统的传递很差。治疗脑膜炎应考虑帕尼培南/倍他米隆、美罗培南或万古霉素，但证据水平还不够高。
对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌应首选达托霉素或万古霉素。虽然达托霉素在日本医保中的适应症仅限于右侧IE，但它也适用于左侧IE。给药时间以血培养阴转后4~6周为宜。对于人工瓣膜IE，持续时间应为6周或更长，约为8周。当选择达托霉素时，开始给药的剂量应为8-10毫克/公斤，每天一次。观察到较高剂量(8至10毫克/千克)的效果优于每天一次的6毫克/千克/剂，一些专家建议服用≥10毫克/公斤。在一些实验和临床研究中，达托霉素与β-内酰胺类、氨基糖苷类、利福平、磷霉素或磺胺甲恶唑/甲氧苄啶联合应用的有效性已被提出。应考虑联合治疗，并咨询传染病专家。尤其对于人工瓣膜IE，推荐采用联合治疗。其他抗生素的选择如下：β-内酰胺类，如帕尼培南/倍他米隆2.0-3.0g/天和舒巴坦/氨苄西林9g(或氨苄西林6g)/天，庆大霉素2-3 mg/kg/天，利福平450-600 mg/天，磷霉素6.0g/天，以及磺胺甲恶唑/甲氧普林，如5-8 mg/kg/天。作为达托霉素的不良反应，应注意血肌酸激酶(CK)水平升高、嗜酸性粒细胞增多和嗜酸性肺炎。选择万古霉素时，应进行先设计后用药和TDM。目标血谷水平应约为15至20μg/ml（表8）。万古霉素≤2μg/mLMIC值为敏感度。然而，如果万古霉素对分离的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度>1μg/m L，即使达到了靶水平也可能影响药效。因此，应在确认血培养阴转和临床病程的基础上，对IE患者进行认真的疗效评价。
由于存在肾毒性的风险，不推荐将万古霉素和庆大霉素联合应用于自然瓣膜IE。推荐将万古霉素、庆大霉素和利福平三联疗法(6周)作为葡萄球菌人工瓣膜的标准治疗方案。此外，由于利福平需要预防肝脏毒性和药物相互作用，而且利福平耐药性很容易在短期内发生，建议咨询药剂师和传染病专家。
译者：刘杰
编辑：黄琰
本篇文章来源于微信公众号: CardiothoracicSurgery
