主动脉夹层(AD)是一种威胁生命的疾病，其特征是内膜剥离，并在主动脉壁内形成充满血液的假腔。最近的研究表明，AD病变的形成和发展与血管炎症和巨噬细胞的浸润密切相关。然而，抗炎治疗预防和治疗AD的潜在疗效还没有得到广泛的研究。在此，我们提出了一种共负载姜黄素和塞来昔布(CC)的仿生抗炎脂质体(PM/TN-CCLP)，经细胞穿透性TAT-NBD融合肽(TN)修饰，并进一步用分离的巨噬细胞质膜(PM)伪装，作为一种潜在的AD纳米治疗方法。体外实验结果表明，PM/TN-CCLP具有较低的细胞毒性和较高的细胞摄取率，并能显著抑制巨噬细胞的内皮迁移、炎症反应和ROS的产生。此外，PM/TN-CCLP处理可显著阻止过氧化氢诱导的平滑肌细胞凋亡。分别在急性AD小鼠模型和慢性AD小鼠模型上进行体内实验。结果证实了PM伪装脂质体在主动脉病变处的蓄积增加。此外，抗炎脂质体，尤其是PM/TN-CCLP，可以减少夹层破裂率，防止弹力纤维丢失，减少基质金属蛋白酶-9的表达，减少巨噬细胞在主动脉病变中的浸润。值得注意的是，与无药物和TN-CCLP相比，PM/TN-CCLP治疗组在急性和慢性AD小鼠中显示出最长的生存期和最小的主动脉损伤。综上所述，本研究提示巨噬细胞仿生抗炎纳米疗法有望成为预防和治疗主动脉夹层的一种策略。
未消退的炎症与多种病理情况有关，包括心血管疾病(如动脉粥样硬化、动脉瘤、急性心肌梗死)和癌症。在我们之前的研究中，TN-CCLP被证明可以抑制肿瘤细胞中的炎症通路，从而发挥显著的抗肿瘤和抗转移作用。随着越来越多的证据表明纳米系统是治疗炎症性疾病的非常有前途的策略，TN-CCLP强大的抗炎能力被进一步开发用于其他炎症相关疾病的治疗。基于AD进展伴随着明显的巨噬细胞浸润和巨噬细胞相关的炎症反应可以加剧SMC的凋亡和基质降解的发现，我们提出了一种通过巨噬细胞质膜伪装的仿生归巢策略。其假设是模拟AD形成和发展过程中巨噬细胞在血管炎症部位的募集，从而实现抗炎TN-CCLP的靶向递送。
结果表明，PM/TN-CCLP可抑制巨噬细胞和小鼠主动脉STAT3等炎症通路的激活，降低炎症因子水平，减少氧化应激下AoSMCs的凋亡，减少巨噬细胞的浸润，从而显著抑制AD的发生或破裂。在归巢效果方面，PM伪装脂质体在急性AD小鼠的主动脉中蓄积增加，这可以归因于几个因素。例如，内膜撕裂可能会促进纳米脂质体在血液循环中的流入。此外，PM伪装可提高对炎症血管病变的主动归巢效能，模拟急性AD发病期间巨噬细胞过度渗透的过程。此外，对穿透细胞的TN多肽的修饰可能会增强细胞的局部摄取，促进抗炎药物的滞留和向血管细胞的输送。
另一方面，在慢性AD发展的早期阶段，PM伪装脂质体的蓄积有限，可能是由于早期相对温和的炎症环境和有限的巨噬细胞浸润所致。如图S10所示，随着AD的进展，巨噬细胞在慢性AD小鼠体内的浸润程度明显增加，在40d时达到最高。然而，如图4D所示，虽然慢性小鼠主动脉PM/TN-LP在40d时的平均荧光值高于TN-LP，但无统计学差异。可能的原因是炎症刺激的巨噬细胞在40d时的浸润程度不足以显著改善PM/TN-LP的归巢。慢性AD小鼠和急性AD小鼠之间的显著差异可以验证这一推测。急性AD小鼠巨噬细胞的浸润显著高于慢性AD小鼠，相应地，急性AD小鼠PM/TN-LP的归巢能力显著高于TN-LP。因此，随着AD的恶化，PM/TN-LP的靶向性增强。虽然早期AD的分布没有明显差异，但PM/TN-LP在40d时表现出较高的归巢效应，长期使用PM/TN-CCLP可显著改善慢性AD小鼠的壁间血肿病变，并获得良好的预后和体内安全性。提示巨噬细胞膜伪装抗炎脂质体在减轻心血管炎症、延缓慢性夹层发展、促进主动脉壁再生等方面具有良好的治疗效果，提示持续靶向抗炎治疗对慢性AD有较好的预防作用。
译者：刘杰
编辑：黄琰
本篇文章来源于微信公众号: CardiothoracicSurgery
