Krithika Ramaprabhu, et al. Aortopathy in tetralogy of Fallot—a collective review. Indian Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 2019
各种研究分析了法洛四联症中主动脉疾病的病理生理学，主要是主动脉根部的组织病理学、血流动力学改变以及早期矫治修复对于主动脉根部扩张发生率的影响。在本文中，我们试图整合这些研究，以便更好地理解法洛四联症中主动脉根部扩张的自然历史和实际意义。这使我们能够以更好且适当的方式实施可能有效的干预措施。
正如威廉·奥斯勒(William Osler)所指出的那样，在治疗先天性心脏病(CHD)新思想的不断彻底革命中，成年幸存者的人数有所增加。这导致了CHD医学出现了一个新领域“与先天性心脏病共同成长”(GUCH)。患先天性心脏病的成人数量比儿童多，且每年以5%的速度增长。“控制疾病的法则”愈加复杂，这使得心脏外科医生一直在寻找解决方案。随着患者长大成人，这些疾病的自然病程变得更加明显。心律失常、心力衰竭和因并发症再次手术是法洛四联症(TOF)修复术后晚期死亡最常见的三个原因(晚期死亡率约为3.7%)。
若在TOF主动脉扩张的自然历史和实际意义中取得更好的理解，可以期待改善临床结果。考虑到容量超负荷对主动脉根部的潜在影响，一旦缺损修复，主动脉尺寸大小就会保持稳定，这似乎是合乎逻辑的。然而，情况并非总是如此。对TOF中主动脉疾病病理生理学的认识提高，使我们能够更好地考虑和适当实施可能有效的干预措施。目前非常需要多中心研究来分析和预防TOF患者的进行性主动脉病变。
正常主动脉中膜层由多层纵向排列的弹性薄膜组成，其间散布有平滑肌细胞和粘多糖基质中的胶原纤维。平行弹性薄膜在升主动脉中较多，通常为55个单位，在降主动脉中数量随之减少。中膜层不是静态的结构。弹性薄膜在出生时只有35个；到成年时，增加到55个。随着年龄的增长，弹性薄膜成倍增加，但也有弹性薄膜相应减少并变性，部分被胶原所替代，最终导致弹性断裂、基质积聚、中层坏死、平滑肌紊乱和纤维化。
尽管早在1982年人们就观察到主动脉根部，但最初的观点认为此现象仅仅是由于长年遭受主-肺动脉分流所致。1997年，Dodds等人首次描述了导致主动脉扩张而存在的固有主动脉壁异常，需要对主动脉根部行再次手术。这是TOF根治修复后首次报告主动脉回流和主动脉根部扩张的系列病例。Niwa等人报告了一项有趣的研究，以确定修复后TOF患者中导致主动脉根部增大的现象是否系患者自身因素所致。15%的成人病例中可以观察到显著的主动脉扩张，其中12%需要手术干预。研究发现，男性、姑息手术与根治修复手术之间的时间间隔以及右位主动脉弓与进行性主动脉根部扩大显著相关。此外，研究还观察到肺动脉闭锁和22q11缺失是主动脉扩张的危险因素。在Chong等人观察的一系列患者中，既往分流术与主动脉扩张无关，这些患者的平均手术年龄为3.2岁。在印度进行的一项研究中，69%接受心内修复手术的患者中可观察到主动脉根部扩张，其定义为观察到的主动脉根部直径与预期主动脉根部直径之比＞1.5。
为了寻找升主动脉扩张的病因，许多研究者探寻了CHD患者的组织学和遗传学。研究发现，升主动脉中膜层的平滑肌、弹性纤维、胶原和基质异常在所有CHD患者中普遍存在，容易导致主动脉扩张。Tan等人分析了TOF患者的尸检标本。他们报告称，此现象不仅存在于成人TOF患者的升主动脉中，而且在婴儿和新生儿(有些只有几天大)中，也可经常观察到组织学的异常变化，如纤维化和2级弹性断裂伴弹性膜层碎裂或紊乱。与中层坏死和囊性中层坏死等组织学变化相比，所有年龄组的TOF患者中纤维化、弹性碎裂和弹性薄膜破裂的发生比例似乎更高。Chowdhury等人研究了主动脉的组织病理学，分别在78%和96%的患者队列中发现了显著的膜层丢失和异常组织病理学。Chowdhury等人观察到了明显的组织学变化，如升主动脉中膜基质增加、弹性薄膜碎裂、中层坏死和纤维化。他们还一致认为，这些变化早在6个月时就存在于婴儿期，但在经受长期血液动力学压力下的成年患者中更为明显。研究用于主动脉中膜层组织学评估的六个变量包括(1)膜层计数；(2)弹性薄膜丢失或碎裂；(3)基质量增加；(4)中层坏死；(5)平滑肌紊乱(平滑肌方向改变)；(6)纤维化。
Chowdhury等人分析了74例接受TOF心内修复手术的患者的主动脉壁组织(来自主动脉插管部位)。原纤维蛋白-1是一种糖蛋白，是细胞外微纤维的主要成分。作为弹性蛋白沉积和聚集的网络，若其合成缺陷将会导致血管壁脆性增加。Chowdhury等人使用聚合酶链式反应和单链构象多态性，试图鉴定原纤维蛋白基因-1 5个外显子(24-28)的序列改变。结果报告了主动脉组织标本中存在明显的膜层缺失(78.4%)、异常组织病理学(96%)和原纤维蛋白-1“脱氧核糖核酸(DNA)序列变体”(50.9%)。存在组织病理学改变的患者发生主动脉扩张的风险是无组织病理学改变的患者的8.83倍(P = 0.005)，存在外显子原纤维蛋白-1 DNA变体的患者是无DNA变体患者的8.11倍(P = 0.004)。他们已经证明了一个或多个外显子中存在涉及原纤维蛋白-1基因的“外显子DNA变体”。“DNA序列变异体”在TOF和升主动脉扩张患者中更为常见。在组织学中，TOF的主动脉扩张与预先存在的固有主动脉结构和膜层单位的显著缺失相对应。从婴儿期开始筛选主动脉的相关基因以及大规模组织病理学研究将更有助于我们详细研究相关病理学特征。
