CT-CTR通路：心房纤维化和心房颤动治疗的潜在新靶点

房颤是最常见的心律失常，具有较高的致死和致残风险。在房颤的发生发展过程中最典型的结构改变是心房纤维化，纤维化是促进房颤的重要病理因素，具有重大的诊断和治疗意义。但是目前对心房纤维化机制的研究仍然未能提供有效的临床干预靶点。因此，需要对心房纤维化核心机制进行深入研究，以期带来临床治疗的突破。以往研究提示血液中降钙素水平与多种房颤危险因素相关，但是降钙素在房颤中的作用仍不清楚。2020年11月Nature发表了牛津大学Svetlana Reilly等的研究成果（Nature. 2020 Nov;587(7834):460-465），该研究发现持续性心房颤动（房颤）患者降钙素（calcitonin，CT）及其受体（CTR）表达和功能异常，从而导致CT-CTR通路对心房纤维化和房颤的抑制作用消失，促进房颤的发生发展。因此，该研究对降钙素在心房纤维化和房颤中的作用和机制进行了研究。

作者首先利用人心房组织和细胞证明了心房存在CT-CTR通路。降钙素是主要由甲状腺分泌的一种激素。该研究发现人心房心肌细胞也能够表达和分泌降钙素，而且其分泌水平是甲状腺细胞系髓样癌细胞系TT细胞的16倍，提示心房心肌细胞是降钙素的另一主要来源；而心房组织中的另外一种细胞，成纤维细胞，则表达降钙素的受体CTR。心肌细胞分泌的降钙素可以通过旁分泌的方式激动成纤维细胞CTR，引起细胞中环磷酸腺苷（cAMP）的水平增加，并引起下游信号转导，从而发挥其生物学效应，引起成纤维细胞功能发生一系列变化。

研究进而发现CT-CTR通路可以抑制心房纤维化。成纤维细胞可以分泌胶原，胶原在细胞间质沉积导致心房纤维化。该研究发现CT-CTR信号通路可以有效抑制人心房成纤维细胞的增殖和迁移，并抑制其分泌胶原。其对胶原的抑制作用并非通过影响胶原的合成，而是通过抑制胶原的剪切成熟。蛋白质组学研究发现，CT可以引起心房成纤维细胞与蛋白合成和胶原生成相关的通路显著改变。进一步机制研究发现降钙素主要通过抑制BMP1对胶原的剪切成熟作用从而抑制胶原的沉积。敲减CTR可以阻断降钙素对人心房成纤维细胞增殖和分泌胶原的抑制作用。

作者通过对比房颤和窦律患者心房组织和细胞的降钙素及其受体的水平，结果发现持续性房颤患者CT-CTR通路出现异常。房颤患者降钙素基因水平无变化，但蛋白水平的表达和分泌显著降低，且心房成纤维细胞的CTR则出现分布变化，大量转移至细胞内，造成细胞膜受体数量减少，从而造成房颤患者心房成纤维细胞对降钙素的刺激不敏感。因此，持续性房颤患者心房中的CT-CTR通路受损。

为了证实CT-CTR通路对心房纤维化及房颤的影响，作者通过小鼠体内试验评估了敲除CTR基因对心房纤维化和房颤发生的影响，结果发现CTR基因敲除小鼠出现明显的心房纤维化，经电生理检查证实，与对照组小鼠相比，CTR基因敲除小鼠的房颤更易诱发，而且发作持续时间更长，但心房有效不应期、形态、及功能等均无差异。研究进一步利用自发房颤小鼠模型，评估了CT对房颤发生的影响，结果发现在自发性房颤小鼠模型的基础之上，CT基因敲除导致自发性房颤发生时间更早，房颤发生的比例更高，房颤发作持续的时间更长，而相比之下，心房特异性过表达CT则可以抑制自发性房颤小鼠的房颤发作，并且没有出现心房纤维化。这些发现证实了CT-CTR信号在房颤和心房纤维化重构中的重要作用。

该研究证明心房中存在CT-CTR信号转导通路，并抑制心房纤维化重构与房颤的发生。心房心肌细胞可以分泌降钙素，进而通过旁分泌的方式作用于成纤维细胞CTR，抑制成纤维细胞增殖和BMP1相关的胶原加工，防止胶原纤维过度积聚，从而发挥抑制心房纤维化和房颤的作用。CT-CTR通路出现异常，导致其对心房纤维化的抑制作用消失，从而促进房颤的发生。因此，改善CT-CTR通路是控制心房纤维化和房颤的潜在治疗靶点。

参考文献：

Lucia M Moreira, Abhijit Takawale, Mohit Hulsurkar, David A Menassa, Agne Antanaviciute, Satadru K Lahiri, Neelam Mehta, Neil Evans, Constantinos Psarros, Paul Robinson, Alexander J Sparrow, Marc-Antoine Gillis, Neil Ashley, Patrice Naud, Javier Barallobre-Barreiro, Konstantinos Theofilatos, Angela Lee, Mary Norris, Michele V Clarke, Patricia K Russell, Barbara Casadei, Shoumo Bhattacharya, Jeffrey D Zajac, Rachel A Davey, Martin Sirois, Adam Mead, Alison Simmons, Manuel Mayr, Rana Sayeed, George Krasopoulos, Charles Redwood, Keith M Channon, Jean-Claude Tardif, Xander H T Wehrens, Stanley Nattel, Svetlana Reilly. Paracrine signalling by cardiac calcitonin controls atrial fibrogenesis and arrhythmia Nature. 2020 Nov;587(7834):460-465.doi: 10.1038/s41586-020-2890-8. Epub 2020 Nov 4. PMID: 33149301

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