Stephen M. M. Hawkins, et al. Restrictive lung function in pediatric patients with structural congenital heart disease. J Thorac Cardiovasc Surg 2014
目的：我们试图描述结构性先天性心脏病中限制性肺功能的患病率，并确定心胸外科干预的效果。
方法：对患有结构性先天性心脏病的儿童患者的肺活量测定结果进行回顾性分析，并与220名匹配对照组的数据进行比较，限制性肺功能定义为用力肺活量<80%，第一秒用力呼气量与用力肺活量的保留率>80%。
结果：在先天性心脏病患儿中，20%符合限制性肺功能标准，而对照组为13.2%（P=0.03)。无手术史的先天性心脏病患者的患病率与对照组相似（优势比0.62；95%置信区间，0.34-1.13）。如果手术干预发生在出生后的第一年内，则限制性肺功能的可能性更大（优势比，1.96；95%可信区间，1.08-3.55；P<0.0001)。同时接受胸骨切开术和开胸术的患者限制性肺功能的发生率高于单独接受胸骨切开术或开胸术的患者（分别为54.2%和25.6%及23.5%）；p<0.0001)。每增加一次手术干预，限制性肺功能的患病率显著增加（优势比1.61；95%可信区间，1.29-2.01；P<0.0001)。
结论：先天性心脏病患者经心胸外科治疗后，限制性肺功能的发生率高于对照组或未经外科治疗的患者。早期手术治疗的患病率也更高。单独胸骨切开术与单纯开胸术的风险相当，但同时进行胸骨切开术和开胸术的风险明显更大。每增加一次手术干预，风险相应增加。
限制性肺病与导致肺实质炎症和瘢痕形成的内在肺病以及导致肺限制和呼吸受损的外在肺病相关。许多小型研究表明，限制性模式与某些形式的结构性先天性心脏病（CHD）有关。据我们所知，对大量患有CHD的儿童人群进行肺功能检测从未进行过研究。在我们的临床实践中，已经观察到结构性CHD患者，尤其是那些接受手术治疗的患者，更可能在肺活量测定中具有与限制性肺病一致的限制性肺功能（RLF）模式。对于确实发生RLF的患者，目前尚不清楚这是否与特定的心脏病变、心胸外科干预、手术入路类型（胸骨切开术与胸廓切开术）或其他一些未被认识的病因有关。
自2002年以来，我们的中心在所有患者接受心肺运动试验（CPET）之前，都定期进行肺活量测定。这就为数百名能够接受肺功能测试的儿童冠心病患者建立了一个独特的肺功能测试数据库。我们试图描述CHD患者RLF的患病率，假设RLF在结构性CHD患者中的患病率高于对照组，并且接受CHD手术治疗的患者RLF的患病率高于未接受手术的患者。此外，我们还评估了首次手术干预的年龄、手术干预的次数，CHD的解剖位置对RLF的发展产生了影响。
Colorado多机构审查委员会批准了目前的单中心回顾性图表审查（COMIRB协议编号11-0019），该审查在我们的大型学术性儿科三级医疗中心进行。研究人群包括2002年12月至2011年1月期间接受CPET的结构性CHD患者。不包括通过非手术方法（如血管内介入）修复解剖缺陷的患者。不考虑非结构性CHD患者，如心律失常。对照人群的年龄和性别与CHD患者相匹配，包括因任何原因（如用力呼吸困难、胸痛）接受CPET但心脏结构正常的患者。
使用代谢车和循环测力计（Care Fusion, Y orba Linda, Calif)进行基线肺活量测定和CPET。肺活量测定根据美国胸科学会指南进行。所有CPET包括根据标准指南测量代谢气体、血压、血氧饱和度和心电图。肺活量测定提供用力肺活量（FVC）、1秒用力呼气量（FEV1）和FEV1/FVC比率。FVC和FEV1报告为根据年龄、性别和身高预测的百分比。根据年龄、性别和身高，正常肺活量测定结果定义为FVC、FEV1和FEV1/FVC比率>预测值的80%。RLF定义为预测的FVC降低<80%，fev1>80%。
共有1163例结构性CHD患儿接受了肺活量测定和CPET。如果肺活量测定期间记录了不良的患者技术或试验期间记录了不完整的数据，则排除试验结果。这导致677名儿童CHD患者有876份完整的检测结果可供分析。作为整体临床管理的一部分，许多CHD患者在研究期间接受了多次CPET和肺活量测定。除非另有规定，否则仅评估最近的试验结果。
根据病理实体的解剖位置将CHD人群分为若干组，以比较不同病理生理学的病变。这组患者包括左侧病变、右侧病变、间隔缺损和其他原发性病变。记录手术入路（即胸骨切开术或胸廓切开术，或两者兼有）、首次手术干预的患者年龄以及手术干预的总数。
使用统计分析系统（SAS Institute, Cary, NC)进行统计分析。当纵向数据需要压缩成单个测量值时，在一组取决于具体问题的标准范围内，使用对受试者的第一次或最后一次按时间顺序进行的观察。使用可用的病例数据进行分析。分类变量采用双向频率表、卡方检验和Fisher精确关联检验进行比较。对于二元结果，有时使用逻辑回归分析。根据需要计算比例和优势比。对于连续变量，给出了标准描述性统计，如均值和标准差。由于数据的纵向性质，使用混合模型回归方法进行推断统计。
表1列出了本研究中包括的CHD和对照人群的数据。总体而言，CHD患者的RLF患病率高于对照组（19.7%比13.2%），CHD和RLF之间存在明确的相关性（P=0.03）。当CHD患者进一步分为非手术组和手术组时，发现术后CHD组RLF的患病率（25.5%）显著高于对照组（13.2%）和非手术CHD组（8.6%）；P<0.0001；表2）。手术组与非手术组和对照组的rlf的优势比分别为3.64（95%可信区间[ci]，2.19-6.03）和2.25（95%可信区间，1.44-3.51）；95%可信区间，0.34-1.13）。
非手术CHD组（233名患者，共进行了244项检查）根据原发性缺损的解剖位置进行分层，以评估RLF是否与病变类型相关。这些组包括左侧病变（n=98）、右侧病变（n=41）、间隔缺损（n=32）和其他病变（n=72）。该分析仅限于CPET前未接受手术干预的患者，以避免手术干预作为混杂因素。尽管RLF在左侧病变（11.2%）比右侧病变（7.3%）更为常见，但在非手术人群中，RLF与病变类型无显著相关性（P=0.96）。
非手术CHD组包括11名先前因其CHD接受过经导管介入治疗的患者。其中包括5例房间隔缺损经导管封堵术患者、4例主动脉缩窄支架置入术患者和2例主动脉缩窄球囊血管成形术患者。在这11例患者中，1例房间隔缺损闭合术和1例球囊血管成形术显示RLF。
在444例术后CHD患者中，390例明确记录了他们接受第一次手术治疗的年龄。亚分析显示，与1岁后的干预（18.1%）相比，1岁前进行手术干预（30.2%）的RLF患病率更高。然而，1个月前的手术干预并没有显著增加患病率（32.6%；P=0.016; 表3）。
根据CHD人群的心胸外科干预进行比较，以确定第一次手术入路（即胸骨切开术或开胸术，或两者）对RLF患病率的影响（表4）。444例术后患者中，277例单独行胸骨切开术，81例单独行开胸术，59例同时行两种入路。1名患者因手术状态不明而被排除在外，27名患者有已知的手术史，但没有明确的手术入路记录。手术入路与RLF的发生显著相关（P<0.0001），同时接受胸骨切开和开胸手术的患者rlf的发生率最高（54.2%）。单纯胸骨切开术与单纯开胸术相比，术后冠心病患者rlf的发生率无差异（p=0.69）。
还评估了单个患者接受手术干预次数的影响。图1显示了手术干预次数对RLF患病率的影响，手术干预次数越多，RLF发生率越高。尽管接受3次或4次手术治疗的患者数量较少，但逻辑回归分析显示冠心病患者发生RLF的几率增加了约61%（95%可信区间，28.9%-101.2%）。
我们的研究结果表明，结构性CHD患儿更容易发生RLF，但仅限于那些接受胸骨切开术和/或开胸手术的患儿。在较年轻的年龄进行手术干预与较高的风险相关，正如在初始手术干预时胸骨切开术和开胸术相结合一样。此外，那些接受过多次手术治疗的患者更容易发生RLF，每一次手术都会增加风险。在非手术CHD人群中，CHD的解剖部位与RLF无关。
我们的研究并不是第一个证明冠心病手术干预后人群中存在限制性模式的研究。与经皮封堵术相比，术后患有房间隔缺损的儿童患者的呼气储备量和FVC降低，胸骨切开术的肺顺应性降低。许多针对患有房间隔缺损的儿童和成人患者的研究表明，肺容量和肺顺应性降低室间隔缺损、移位、法洛四联症和Fontan术后修复。
几项研究发现，包括先天性肺动脉狭窄和主动脉狭窄的成年人在内，未经手术治疗的RLF存在病变特异性。在主动脉瓣狭窄的成年人中，仅在肺毛细血管楔压升高的人中观察到限制性模式。我们的数据不支持非手术CHD儿童人群RLF发生的病变特异性病因；然而，我们将病变分为非常基本的解剖亚组。因此，某些病变，例如二尖瓣狭窄，可能在生理上表现不同于主动脉缩窄，并且可能对RLF的发展产生不同的影响。虽然Schofield及其同事发现，随着房间隔缺损患者平均肺动脉压的增加，FVC、FEV1和FEV1/FVC比率之间呈负相关，但很少有研究表明肺顺应性发生变化，这表明心肺血流动力学确实在肺功能中起作用。Pianosi及其同事对CHD患者的肺功能数据进行了最彻底的回顾，他们得出结论，肺功能的变化是病变特异性的，外科干预对狭窄的发展起到了最小的作用，除非并发症导致膈肌轻瘫。这些发现与我们的结果形成对比，我们的结果表明手术干预与RLF的发生之间存在明显的相关性。
关于第一次修复对心肺生理学的影响，证据是矛盾的。Samanek和同事证明，大动脉转位矫正的年龄越早，肺顺应性降低越明显，其他研究人员报告，法洛四联症患儿在晚些时候（2至12岁）矫正后，肺顺应性和肺活量较早前（<2岁）矫正者有所下降。我们的数据将支持前者，年轻时的手术干预明显与rlf的更高患病率相关。那些在1个月之前进行最早干预的人，似乎没有比在1岁之前进行干预的人有额外的风险。
可以预期，那些具有更严重形式的结构性CHD的患者将在更早的年龄得到识别和手术修复，并将经历更复杂、多阶段的程序。CHD的严重程度可能在一定程度上与RLF的发生有关。这一理论得到了我们的研究结果的支持，即早期手术干预、初始干预时胸骨切开和开胸联合手术以及多次干预后，RLF的患病率更高。单独比较胸骨切开术和胸廓切开术，或者比较1个月前的手术干预和1岁前的干预时，没有发现差异，这说明CHD的严重程度是唯一的原因。最严重的CHD可能需要在1个月前进行干预，尽管这不是绝对的。然而，在我们这样的异质人群中，有多种形式的CHD，由于生理上的巨大差异，比较一种形式与另一种形式的严重程度将是困难的或不切实际的。
Fredrisken和同事认为膈肌麻痹、限制性胸廓和/或呼吸肌无力是术后RLF发展的可能原因，尽管他们没有显示修复后间隔的影响，并且只有12个月的随访数据。据推测，开胸术不太可能导致膈肌麻痹，因此不会导致与胸骨切开术相同的RLF风险。然而，任何一种类型的重复干预都可能带来类似的风险。限制性胸廓是一种高度可疑的病因，因为这可能由多种因素引起，包括胸壁瘢痕、可能导致胸膜表面瘢痕的炎症介质释放以及肋椎关节活动范围减小，炎症或术后停用。体外循环与促炎症介质的释放有关，尤其与肺血管阻力增加有关。就像我们的研究一样，目前还不清楚这是因果关系还是简单的关联。据我们所知，我们的研究是唯一一项比较开胸术和胸骨切开术后RLF患病率的研究，并没有证据表明按这些手术方法分层时存在差异。鉴于胸骨切开术和开胸术中胸膜表面操作和疤痕形成的显著差异，手术干预的共同方面必须被视为导致RLF的可能因素，如手术时间、机械通气时间、疼痛管理的需要，长时间换气不足、住院时间和恢复时间。
我们的研究受到其回顾性的限制。理想情况下，我们将前瞻性监测特定形式CHD患者的肺功能测试。RLF患者没有进行肺容积评估，这是确认限制性肺病而不是RLF模式所必需的。此外，在不了解患者症状的情况下，存在RLF的临床相关性问题。所有相关患者均因症状而接受CPET；然而，这些症状的严重性和局限性尚未评估。此外，手术前后肺功能测定患者数量的减少也限制了我们研究结果的应用。在对更严重的CHD进行早期手术修复之前，无法进行肺活量测定，这使得CHD的严重程度如何影响RLF的发展这一问题没有答案。获得婴儿肺功能测试是理想的，但在这一人群中可能是不切实际的，因为他们需要紧急和/或在生命早期进行手术干预。
译者：梁志超
