【述评】中国心脏瓣膜病介入治疗：发展迅猛但仍需努力

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本文刊于：中华心血管病杂志, 2022,50(2) : 107-111

作者：陈茂

单位：四川大学华西医院心脏内科

摘要

近年来，心脏瓣膜病的介入治疗发展迅猛，各瓣膜领域的循证医学证据逐步积累、器械研发不断推陈出新。我国瓣膜病介入治疗开展相对较晚，但现开展瓣膜病介入治疗的中心和团队快速增多，对各瓣膜领域的研究热点、当前应用与将要面临的困难及挑战应有足够的认识。该文主要总结了2021年主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣、肺动脉瓣4个领域国外发展的新形势及我国的应用现状。

正文

随着治疗方法迅速改进、经验积累，以及越来越多高水平临床研究证据出现，心脏瓣膜病介入治疗的适用人群快速扩展，指南对其的推荐等级升高。我国瓣膜病介入治疗开展相对较晚，但发展迅猛，开展瓣膜病介入治疗的中心和团队快速增多，同时国内医生和企业开展了一系列技术和器械方面的自主创新工作。本文将就此领域国内外研究热点、国内发展现状以及今后工作的方向进行阐述。

一、经导管瓣膜病介入治疗的国内外研究热点

1.主动脉瓣狭窄（aortic stenosis，AS）治疗相关的指南更新及部分热点问题：2021年，欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲心胸外科协会（EACTS）根据新的临床证据，更新并发布了2021 ESC/EACTS心脏瓣膜病管理指南（下文简称新指南）^［ ^1］。其中值得注意的是，重度AS的手术指征进一步拓展，充分肯定了早期干预的潜在获益。对于可接受非药物治疗的重度AS患者，新指南再次强调了外科主动脉瓣置换术和经导管主动脉瓣植入术（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）之间的选择，必须基于心脏团队对临床、解剖和手术因素的详细评价，权衡每种方法给患者带来的风险和获益。这意味着将会有越来越多的低手术风险、相对年轻的患者成为潜在的TAVI治疗人群，而下一步则需要更多的大型临床研究明确TAVI在年轻或预期寿命较长的患者中的远期疗效。

随着TAVI治疗AS的普及，TAVI治疗外科生物瓣甚至TAVI瓣膜衰败的经验也越来越丰富。现已证明，瓣中瓣技术相比于首次TAVI或者再次外科瓣膜置换术，有着相近甚至更低的短期死亡、卒中发生率及长期死亡率^［ ^2］。与此相关的技术，如有意地使外科生物瓣破裂及BASILICA（即故意割裂生物瓣叶以避免医源性冠状动脉阻塞）等操作也不断发展。

伴随TAVI治疗患者的年轻、低危化趋势，两大问题将会突显，一是瓣膜耐久性，一是TAVI术后冠状动脉阻塞（尤其是开展瓣中瓣技术时冠状动脉开口被阻挡）。NOTION研究报道了使用第1代自展瓣的280例外科手术低风险患者TAVI术后8年的随访结果，显示依据更新的ESC对人工瓣膜衰败的定义^［ ^3］，TAVI瓣膜发生结构性瓣膜功能恶化的风险较外科生物瓣低（13.9%比28.3%，P=0.001 7），但生物瓣膜衰败的风险差异无统计学意义（8.7%比10.5%，P=0.61）^［ ^4］。但NOTION研究的患者年龄仍然在80岁左右，因此，行TAVI治疗的70岁年龄段患者的长期结果仍有待补充。由于在TAVI术后存在行冠状动脉介入治疗或再次行TAVI的可能，近年越来越多的研究在首次行TAVI时做到对合缘对齐（commissural alignment），如ALIGN TAVR研究^［ ^5］。此方法旨在通过调整人工瓣膜联合部朝向，使之对准自体瓣膜联合部，从而减少人工瓣膜联合部附着结构干扰冠状动脉入路的可能性。行TAVI瓣中瓣治疗时发生冠状动脉开口堵塞的风险达2.3%，冠状动脉开口低、法式窦浅等被认为是其危险解剖因素^［ ^6］，烟囱支架技术现被较多地用作高危患者的保护措施^［ ^7］，但术前对风险的预判仍是关键。

2.二、三尖瓣介入治疗的新证据与患者筛选的规范：经导管缘对缘修复（transcatheter edge-to-edge repair，TEER）技术是目前二尖瓣反流介入治疗中最为成熟的技术，多项临床试验及上市后研究结果为其积累了大量的证据，包括EVERSEST研究、COAPT研究、MITRA-FR研究、EuroSMR注册研究、CLASP研究等，已证明TEER相较于优化药物治疗可以降低全因死亡率与心力衰竭再入院风险，因此欧美指南均已提高了对TEER治疗二尖瓣反流的推荐等级^［ ^1，8］。而经导管二尖瓣置换（transcatheter mitral valve replacement，TMVR）技术的发展相对较慢，器械研发和优化仍是该技术的关注点。Tendyne瓣膜是全球首款获批上市的TMVR器械，该技术主要适用于无法用TEER技术进行修复的部分二尖瓣反流患者，其为该类患者提供了一种可供选择的替代性的微创治疗方案。

三尖瓣反流的治疗方面，尽管目前指南有明确的外科手术指征，但由于缺乏肯定的临床证据和较高的手术死亡率，临床上实际接受了外科治疗的患者数远少于有手术指征的患者数。这一背景下，加之经导管瓣膜病介入治疗领域的发展，经导管三尖瓣介入治疗也取得了一定发展。TEER、Cardioband、LuX-Valve等瓣膜修复和置换系统的临床研究的中期随访结果已相继公布^［ ^{9, 10, 11］}，为三尖瓣介入治疗提供了更多证据。

影像学评估在二、三尖瓣的介入治疗中有着举足轻重的作用，评估多依赖于超声心动图，基础评估涉及反流程度、病因、房室尺寸、左/右心室功能、瓣口面积、肺动脉压力等内容。术前需对患者行进一步的评估，主要依赖二、三维经胸及经食道超声心动图与CT，以便于依据患者解剖学特征选择相应的手术策略。

3.经导管肺动脉瓣介入治疗：2020年ESC成人先天性心脏病管理指南建议，有症状的严重肺动脉瓣反流和/或中度及以上右心室流出道梗阻的患者行外科或经导管肺动脉瓣置换术，而对于没有先天流出道的患者，解剖条件允许时应首选经导管肺动脉瓣置换术^［ ^12］。因此，经导管肺动脉瓣置换术现已成为法洛四联症等复杂先天性心脏病外科矫正术后并发肺动脉瓣反流患者的主要治疗手段。

我国完成的Venus P-Valve临床试验纳入55例患者，结果显示手术成功率98.2%，血流动力学参数改善明显，随访1年全因死亡率3.6%，但12个月感染性心内膜炎发生率为7.3%^［ ^13］。近期一项多中心国际注册研究结果提示，植入Melody和SAPIEN瓣膜的患者有类似的感染性心内膜炎发生率（5年累积心内膜炎发生率9.5%，8年时为16.9%）；接受经导管肺动脉瓣置换术时的年龄较小，既往有心内膜炎史、基础心脏疾病史以及植入后右心室流出道压力梯度峰值高等可能是术后发生心内膜炎的危险因素^［ ^14］。因此，要进一步提升经导管肺动脉瓣植入的临床疗效，围术期及中远期的感染问题还亟待解决。

二、国内经导管瓣膜病介入治疗的现状

1.TAVI在国内的开展情况：依据2020年第六届中国瓣膜（杭州）会议公布的数据，自2010年国内完成首例TAVI以来，全国TAVI完成量现已超过1万例。近期，国内一项主动脉瓣介入治疗多中心注册研究（CARRY研究）结果发表，显示我国接受TAVI治疗患者的血流动力学改善不劣于、术后并发症及1年死亡率不高于其他国家和地区的同类注册研究，且二叶式与三叶式主动脉瓣患者术后并发症发生率差异无统计学意义^［ ^15］。一方面肯定了我国TAVI的治疗效果与国际水平相当，另一方面鉴于国内中心主要使用国产器械，也证实了国产器械的有效性和安全性。目前已有3款国产的经股动脉入路的TAVI自展瓣在国内上市，分别是杭州启明医疗器械有限公司的Venus A-Valve及第2代Venus A-Plus，上海微创心通医疗科技有限公司的VitaFlow及第2代VitaFlow Liberty和沛嘉医疗科技（苏州）有限公司的TaurusOne及第2代TaurusElite，标志着我国TAVI已全面进入了“可回收时代”。此外，金仕生物科技研发（常熟）有限公司的预装载可回收瓣膜Prostyle、上海纽脉医疗科技有限公司的球扩瓣Prizvalve等新产品也正在进行多中心临床试验。以上多款具有不同特性的TAVI瓣膜将在今后为我国患者提供更为丰富的治疗选择。目前，国内中心也在使用TAVI治疗单纯主动脉瓣反流，所使用的人工瓣膜（除经股动脉的瓣膜产品）部分属于“标签外”应用，还有更适应于单纯反流解剖的J-Valve瓣膜（苏州杰成医疗科技有限公司），该瓣膜加入了“嵌夹”设计，有利于人工瓣膜的稳固锚定。但应明确TAVI还不是主动脉瓣反流的主流治疗手段，需要更严格地把控适应证。目前的研究显示TAVI用于单纯主动脉瓣反流患者的器械成功率不高，且转外科手术比例高，术中需要植入第2枚瓣膜的比例高，术后永久起搏器置入率也高^［ ^16］，因此TAVI治疗单纯反流的临床获益尚待验证。

2.二、三尖瓣介入治疗在国内的开展现状与发展难点：截至2021年底，中国大陆已批准上市的经导管二尖瓣介入器械仅有进口的MitraClip TEER系统。大量国产器械尚处于首次人体（FIM）试验或国家药品监督管理局（NMPA）确证性试验阶段，包括TEER器械（DragonFly、ValveClamp/ValveClasp、SQ-Kyrin、Neonova、MemoClip-A、KoKaclip、NovoClasp、JensClip等）、经导管二尖瓣腱索修复器械（Mitrastich、E-chord、NeoChord等）、经导管二尖瓣瓣环成型器械（ARTO等）以及TMVR器械（MitraFix、Mithos、HighLife、CardioValve等）。此外，亦有不少器械正在进行临床前研究。预期在未来这些基于不同设计理念的器械将组成经导管二尖瓣介入治疗器械库，为不同病因或解剖特点的二尖瓣反流患者提供更佳的治疗方案。据已有数据汇总（部分数据未公开发表），国内TEER开展数量近500例（其中经心尖TEER 130多例），经导管二尖瓣腱索修复术约80例，TMVR 20多例。整体而言，经导管二尖瓣介入技术在中国大陆仍处于起步阶段，尚存诸多问题需要探索或解决，例如二尖瓣反流真实疾病负担、潜在可治疗人群以及其病因与解剖特点分布、哪些患者可能真正获益于经导管介入治疗、心脏影像评估筛查与术中引导标准化培训体系建设、经导管二尖瓣介入治疗团队建设等。

在经导管三尖瓣介入治疗方面，尚无批准上市的器械。处于FIM研究或NMPA确证性试验阶段的器械相对较少，包括TEER器械（DragonFly、SQ-Kyrin、Neoblazar等）、经导管三尖瓣瓣环成型器械（Trialign、K-clip等）以及经导管三尖瓣置换器械（Lux-Valve/Lux-Valve Plus）。其中，国内原创的非径向支撑力锚定的经导管三尖瓣置换器械Lux-Valve完成例数最多，截至2021年12月已植入155例，其第1代经胸壁心房入路器械已完成NMPA确证性试验，第2代经外周血管入路植入器械正处于FIM研究阶段。经导管三尖瓣修复器械完成例数均较少，均处于FIM研究阶段。此外，少数团队亦完成了数例经导管异位三尖瓣植入术，但相关器械尚未进一步开展临床试验。经导管三尖瓣介入治疗在中国大陆亦处于早期阶段，需要探索或解决的问题与经导管二尖瓣介入治疗相似。但由于既往三尖瓣治疗关注度较低，对于该疾病的合理化治疗认识存在更多的不足。

3.经导管肺动脉瓣介入治疗在国内的开展：对于肺动脉瓣的介入治疗，欧美国家主要应用的是美国美敦力公司的Melody或美国爱德华公司的SAPIEN瓣膜系统，然而这2种瓣膜植入前需要预放支架，同时尺寸相对有限（Melody≤24 mm，SAPIEN≤29 mm），而国内85%以上的法洛四联症患者接受的是跨瓣补片，肺动脉瓣环内径往往超过30 mm，因此上述2种瓣膜并不适用。目前我国已自主研发出2款自膨胀介入性肺动脉瓣膜，分别是杭州启明医疗器械有限公司的VENUS P-Valve系统和北京迈迪顶峰医疗科技股份有限公司的PT-Valve系统，前者已完成上市前临床研究，后者于2018年完成首例人体植入，于2020年底启动全国多中心临床试验。目前全球范围已开展超过1万例经导管肺动脉瓣置换术，我国也有近百例患者接受了经导管肺动脉瓣置换术治疗。考虑到经导管肺动脉瓣置换术患者通常较为年轻，且很有可能需要多次干预，未来新器械的研发应重点适应多种流出道解剖形态，输送系统应尺寸小、灵活度高，并达到满意的瓣膜长期耐久性。

三、我国经导管瓣膜病介入治疗的工作方向

1.TAVI在国内的进一步规范：目前国内开展TAVI的中心不断增多、更多的TAVI瓣膜产品已投入使用。这一背景下，TAVI中国专家共识也于2020年进行了更新^［ ^17］，对国内TAVI手术的操作流程、术后患者的管理提出了更为详细的意见和要求，为TAVI在国内的广泛开展提供了理论依据。但是，我国TAVI患者的特点，仍然给技术的推广造成了不小的挑战。从CARRY研究的前期汇总结果来看，我国目前拟行TAVI的患者中（平均年龄73.2岁）二叶式主动脉瓣狭窄占比明显高于其他国家，为54%，其中无嵴型（0型）二叶式主动脉瓣占40%，也明显高于其他国家（约12%）；此外，我国患者的瓣叶钙化程度约为西方报道的2倍^［ ^18］。虽然国内各大中心的经验汇总多显示，使用国产瓣膜行TAVI能在二叶瓣患者中获得与三叶瓣患者相当的结局^［ ^19］，但仍需警惕上述特点不仅增加术前计划、术中操作的难度，同时由于TAVI瓣膜支架扩张不良而增加瓣周漏、残余压差高的发生率，也增加瓣环破裂及升主动脉夹层等并发症的风险。在一项TAVI治疗二、三叶瓣患者结果对比的荟萃分析中，结果显示在匹配基线资料之后，二叶瓣患者仍有更高的中度以上瓣周漏、脑缺血事件及瓣环破裂风险^［ ^20］。为此，《经导管主动脉瓣置换术治疗二叶式主动脉瓣狭窄的中国专家建议》也对这一解剖学难题给出了操作建议^［ ^21］，一些国产瓣膜产品也充分考虑了国人的特点而进行了改进。我国75岁以上主动脉瓣狭窄患者约190万，TAVI的临床需求在未来仍然巨大，在快速发展的同时如何保障良好的效果和安全性，如何组织高质量临床研究、总结有中国代表性的高水平科研成果，以及从整个行业出发，如何规范产、学、研、用各个阶段，将是我国TAVI领域面临的重要任务。

2.二、三尖瓣介入治疗方式的原始创新与技术推广：相比于主动脉瓣狭窄，二尖瓣或三尖瓣反流的病因机制与解剖特点更加复杂，潜在需要治疗的人群更加广泛。尽管经导管二、三尖瓣介入治疗在理论体系更新上已取得了较大的进展，国内诸多企业投入了大量的技术力量和资金进行器械研发，新器械层出不穷，相比于TAVI器械的研发，起始时间上与欧美国家的差距较短。但是，不少器械同质化较为严重，整体创新性较弱。

通过TAVI技术的推广，国内已培养出了许多成熟的心脏瓣膜团队，积累了不少经导管心脏瓣膜介入治疗骨干人才，为二、三尖瓣介入治疗技术的推广奠定了良好的基础。不过，由于二、三尖瓣反流的复杂性，对于多学科以及学科内不同亚专业的合作要求更高，心脏瓣膜团队理念对于优化疾病管理模式变得更为重要。同时，心脏影像在术前筛查评估、术中引导和术后评价的地位也日趋突出，这对于心脏瓣膜病介入医生的培养提出了新的要求。建设经导管心脏瓣膜病介入治疗标准化培训与质控体系，将是促进我国二、三尖瓣介入治疗的创新发展不可或缺的工作。

总体而言，我国经导管瓣膜病的介入治疗正处于快速发展期，主动脉瓣领域已初见成果，未来需要进一步规范与难点攻关；二、三尖瓣领域开始小试牛刀，各大中心与相关企业积极投入，但由于二、三尖瓣的解剖难度与相关器械仍在不断发展和完善之中，学习曲线更长，该领域的健康发展还需要更多努力。

利益冲突作者声明无利益冲突

参考文献（略）