Andrew N. Redington, et al. Low cardiac output due to acute right ventricular dysfunction and cardiopulmonary interactions in congenital heart disease (2013 Grover Conference series). Pulmonary Circulation 2014
右心室功能障碍作为正常双心室循环中症状和结局的驱动因素，其重要性得到越来越多的认可。然而，目前对于右心室在急性和慢性血流动力学恶化中的作用，其病理生理学机制了解甚少。本综述旨在阐明急性右心室功能障碍对双心室相互作用的影响，进而讨论心肺相互作用在正常循环中的作用，以及当出现相关结构畸形时所发生的变化。这种相互作用可能是不利的，也可能是有益的，更全面地了解它们的重要性可能会产生新的治疗策略并改善结局。
越来越多的人认识到，右心功能不全在许多心血管疾病中起着至关重要的作用。即使在扩张型心肌病等传统的左心疾病中，右心室功能障碍对死亡率的影响现已得到充分证实。因此，如果右心室(RV)在先天性心脏病中没有发挥同样重要的作用，这将是令人讶异的。许多先天性心脏病的特征是右心室结构和功能的原发性异常，虽然矫正手术通常能使心脏恢复双心室循环的正常功能，但右心室血流动力学通常远非正常状态。实际上，RV经常暴露于高度异常的负荷条件下，并受到不利的电-机械、机械-电以及心肺相互作用的额外影响。
因此，评估先天性心脏病的右心功能在先天畸形心脏中与在其他结构正常的心脏中同样重要(如果不是更重要的话)。然而，在许多方面这变得尤为困难，因为先天性畸形心脏中不寻常且有时较为独特的血流动力学对于许多在用技术的有效性评估是一项挑战。相反，先天性心脏病为我们提供了很难在动物模型中制作出来的右心负荷异常的自然模型。因此，有一个独特的机会来更好地了解右心室功能不全，因为它受到这些异常的影响。讨论数百种不同的先天心脏畸形的影响及其治疗的详细结果超出了本综述的范围，尤其是当RV功能起着体循环作用时。相反，本综述将重点关注先天性畸形的肺动脉下RV收缩和舒张功能障碍的总论，尤其是其与术后早期结局的关系。
虽然目前最常见的是根据压力-容积特征来评估心室功能和心室血管耦合，但许多心室基本特性可通过简单的Wiggers图进行评估（图一）。使用这种方法，Shaver和同事预测了正常RV和左心室(LV)整体收缩模式的主要差异。通过同时测量心室和动脉压力，他们证明了正常右心室存在徘徊间期（hangout interval），即从开始出现右心压力下降到关闭肺动脉瓣之间的延迟。在肺动脉高压中消失的徘徊期状态，此情况意味着与LV不同，主动脉压力波重搏切迹(和射血停止)在LV压下降开始时就出现，而RV压下降时仍有持续的射血。因此，可以预测RV的等容舒张期定义不明确。随后对RV压力-容积关系的直接测量证实了这些早期观察结果。在考虑先天性心脏病对RV收缩力的影响之前，需要对正常RV的压力-容积特性进行简单讨论。在很大程度上由于RV的低液压阻抗，正常RV的压力-容积特性与左侧（LV）的压力-容积特性大不相同。LV通常呈方形或梯形，具有明确的等容收缩期和舒张期，而正常RV则表现出了非常不同的收缩模式。图1比较了静息下左、右心室压力-容积关系。在正常RV中，等容收缩期缩短，在压力升高期间很早就向肺血管床射血。随着右心室压力峰值的进展，另一个重要的区别是显而易见的。正如Shaver所预测的，RV在其压力下降期间会继续射血。
图一：正常左右心室压力-容积关系示意图。与左心室不同，右心室的等容舒张期定义不明确，并在压力下降期间继续射血。
这有两个重要的后果。首先，与LV不同的是，LV有明确的收缩末期点，通常位于压力-容积关系(最小腔尺寸，最大腔压力)的左上角，正常RV无收缩末期点的定义。这可能对正常RV的收缩性评估有重要影响。实际上，心室收缩功能的弹性模量模型的适用性可能会因RV不寻常的压力-容积特性而受到影响，而以传统方法作为收缩末期弹性测量的情况可能会是如此。但是，如果测量了最大弹性模量(最大压力与容积之间关系的斜率)，则可以测量因正性肌力药物和β受体阻断药引起的弹性模量斜率的特征性变化。然而，旨在测量收缩末期弹性模量的研究和从正常LV压力容积特征中得出的单次搏动法应谨慎解释。其次，RV射血对低液压阻抗的依赖性使与负荷相关。与LV(代偿机制在较大的后负荷范围内维持每搏输出量)不同，右心每搏输出量对血流动力学甚至相对适度的变化更为敏感。
有几个自然实验强调这些压力-容积关系响应负荷条件的动态本质。例如，在慢性压力负荷的RV中，我们已显示循环回路呈LV模式。此外，在大动脉转位的先天性心脏病中，我们已报告主动脉下RV呈LV模式，肺动脉下LV呈三角形或梯形的RV模式。这强调了是负荷条件而不是潜在的心室形态驱动了以上变化，并强调了理解这些变化的影响是管理右心衰竭的基础。
如上所述，随着RV在许多心血管疾病发病机制中表现出的重要性，人们开始集中精力准确分析其表现。正如许多LV功能的早期研究忽略了相关RV功能障碍的可能影响一样，最近许多RV的研究是在孤立于发生在左侧心脏的事件中进行的。这两种方法都有缺陷。LV和RV都不能也不应该被视为一个独立的单元，因为它们是一个整体系统。它们不仅被一个共同的心包所包围，共享一个心室内间隔，而且心肌的表面层也为两个心室所共有。因此，发生在心脏右侧的事件对LV功能有重要影响，反之亦然。这一点在正常心脏中没有得到更好的证明。我们已经讨论了RV相当不寻常的收缩模式，能够在压力下降期间射血。这可能不仅仅是低液压肺血管阻抗的结果。事实上，有令人信服的证据表明，LV收缩力以一种基本的方式驱动RV的收缩功能。在Damiano及其同事进行的一系列出色研究中，使用了电活动隔离但机械活动连续的心脏制备，确定了RV收缩功能和射血分数对LV收缩的依赖性。电活动隔离了LV的起搏作用(避免对右心室游离壁产生任何直接的收缩效应)，不仅产生了稳定的RV压力，还产生了明显的肺动脉内射血。作者得出结论，约40%的RV外部机械做功是由左心室收缩引起的。有趣的是，在制备过程中，电活动隔离RV的起搏作用对LV的机械活动影响很小。
虽然这一观察结果的含义是，在结构和功能正常的心脏中，RV对LV性能的影响很小，但当其受到疾病影响时，情况就不一样了。Brookes等人的研究表明，正常的LV收缩力取决于几何形状正常的心肌质量，尤其取决于RV的结构和功能完整性。使用双心室传送导管评估RV和LV性能的瞬时变化时，急性RV扩张导致LV收缩力降低，如收缩末期弹性和前负荷补充搏功所评估的。虽然这种效应因心包约束而放大，但即使心包完全打开(避免了对LV容积的任何继发效应)，LV收缩力仍受到影响。这些观察结果很重要，因为它们支持了术后RV扩张情况下开胸策略的基本原理，但也提示了其他可能的治疗途径，通过这些治疗途径可以挽救RV功能障碍，例如，通过利用LV Anrep效应(随着后负荷增加而增加心肌收缩力，这是Gleb von Anrep在1912年发现的一种现象)进行有益的右-左心相互作用。下文将对此进行讨论。
在获得性心脏病(如冠状动脉疾病和肺动脉高压)的情况下，右心室收缩功能障碍的后果将在其他章节中进行讨论。有趣的是，先天性心脏病中急性RV收缩功能障碍相对罕见。事实上，尽管RV收缩功能适应不良伴RV扩张和射血分数降低是终末期先天性心脏病的常见表现，但在无肺动脉高压的情况下出现急性RV功能障碍则相对不常见。也就是说，先天性畸形的RV不能免于冠状动脉缺血(例如，在涉及右冠状动脉的手术之后)，并且可能更直接地受到具体先天性心脏手术的不利影响(例如，在原位心脏移植之后，针对三尖瓣的Ebstein畸形手术、肺动脉瓣置换)。虽然“孤立”一词在它的介绍中被使用，但是前面的章节揭露了这个描述是有缺陷的。虽然在这种情况下，虽然主要的RV功能不全是这些情况下的常态，但它很少是真正孤立的。尽管如此，这些患者的LV收缩功能通常也得到很好的保留，这一事实确实提供了一些治疗困境和机会。先天性心脏病LV功能障碍的疗法整体框架本质上遵循与后天性心脏病LV功能障碍治疗相同的模式。正压通气、正性肌力药物和血管扩张剂都起着重要作用。然而，在某些情况下，这些疗法中的任何一种或全部都可能会产生不良后果，特别是在孤立性RV疾病中。实际上，考虑到RV如此依赖于低后负荷以实现最佳效能，应尽一切努力将后负荷降至最低。因此，使用可能升高RV后负荷的治疗(无论是在肺动脉管道、小动脉阻力、左心房压力，还是通过平均气道压的影响；见下文)应避免或颠倒。对低心排量状态的自然反应(即使主要由RV收缩功能障碍驱动)是开始使用强心药物。虽然在这种情况下，正性肌力作用明显存在，但在其他情况下，正性肌力刺激的不良作用可能占主导地位。LV和RV之间有时会出现不匹配，这使得很难预测正性肌力药物和血管扩张剂的作用。显然，就收缩性能而言，对已经功能正常的LV而言几乎没有益处，并且诱发心动过速和对正性肌力药反应的LV舒张末期压力的潜在升高，以及对血管扩张药物反应后的全身血管阻力降低(如果不与心输出量升高相匹配的话)都可能适得其反。实际上，LV输出增加，如果与RV类似的正性肌力反应不匹配，可能对右心室前负荷产生不良后果，并可能诱发急性RV扩张(如上所述，可能是LV功能的反常恶化)。例如，在一项脑死亡后对RV反应的研究中，这种对多巴胺输注后反应的收缩力不匹配表现为LV输出量增加后，RV舒张末期容积在增加的情况下进一步上升，表明RV处于其Starling曲线的下降部分。
此外，全身血管舒张，伴LV形成压下降，也可能导致不良后果。当LV收缩储备受限时，这显然是一种有益的策略，但降低正常功能下LV的后负荷可能会破坏一些对正常双心室性能至关重要的体内平衡机制。如上文简要讨论的，LV Anrep效应描述了LV收缩性响应于LV后负荷的适度增加而增加的情况。这反过来可能有利于RV功能。鉴于RV收缩功能部分依赖于LV收缩力，可能通过诱导有益的心室间相互作用来支持衰竭的RV。这已在实验动物中由RV后负荷增加诱发的急性RV衰竭中得到证实。这些动物的主动脉束扎术可能是通过增加LV和RV之间共享肌纤维的收缩力而起作用的，从而增加RV形成牙和RV每搏输出量。，在缺血可能在诱发右心室功能障碍中起作用的情况下，为了避免对冠状动脉血流的混杂效应，右冠状动脉血流保持恒定。虽然在本研究中观察到主动脉束扎术导致的每搏输出量增加相同，但不能认为这意味着冠状动脉缺血在临床RV衰竭中没有起作用，改善右冠状动脉血流的策略可能是有益的。
有鉴于此，尽管主动脉环束显然不是一种临床相关的治疗策略，但最近我们的研究结果表明，在RV收缩功能障碍为主、LV收缩功能维持不变的特殊情况下，血管升压药治疗可能是一种替代疗法。其次，使用动物模型的结果表明，在肺动脉束扎术造成的急性RV收缩功能障碍的情况下，使用去甲肾上腺素进行全身性血管收缩，根据传送导管测量的RV最大弹性率评估的RV收缩性增加，以及RV每搏输出量增加。有趣的是，虽然我们能够概括以前关于主动脉束扎术引起的每搏输出量变化的发现，但这种干预下发生的反射性心动过缓效应限制了心输出量的变化。采用血管收缩策略时，无此类反射性心动过缓效应，总体而言，心输出量有非常明显的增加。因此，尽管与目前用于术后血流动力学护理支持的许多疗法整体框架相违背，但对于主要患有RV收缩性疾病且左心室功能保存良好的患者，血管收缩治疗可能是一种合理的方法。然而，必须要指出的是，虽然这似乎是一些患者的情况，但目前尚无临床数据支持这一推测。
如果对收缩功能障碍的评估比较困难，那么对于舒张功能障碍的评估，尤其是与RV性能相关的评估，可能更具挑战性。然而，在过去的20年里，越来越明显的是，孤立的舒张功能障碍可能是某些先天性心脏病术后低心排综合征的一个基本部分。
RV舒张功能评估之所以如此具有挑战性，不仅是因为无创评估(例如评估经房室瓣的血流)的一般局限性，还因为RV在舒张期时并不是一个封闭的系统。因此，即使采用有创测量方法，对心室顺应性和僵硬度的评估也可能是无效的。准确评估舒张期顺应性需要测量压力增量及其导致的容积增量，反之亦然。关于收缩压表现的测定，来自压力-体积特征的见解已被证明对于理解LV舒张功能至关重要。舒张末期压力-容积关系的测量值(无论是线性函数还是指数函数)使我们能够在一定程度上了解与负荷条件无关的心肌顺应性特征。这一点很重要，因为当前负荷降低时，异常顺应性可能不会表现为LV舒张末期压力升高。尽管如此，此类测量方法仅在心室为封闭系统时有效，即当进入心室的流量变化是由心室内的压力反映时才有效。相对较高的主动脉舒张压可以评估LV压随正常LV容积变化而变化，舒张末期压-容积关系的斜率在这种情况下是心室顺应性的一个有效测量指标。
RV通常不存在此类边界条件。主肺动脉舒张压低，意味着心室压力变化与心室容积变化之间的关系可能不一致。如果RV充盈阻抗大于肺血管床提供的血流阻抗，则这种经三尖瓣的血流通过心室进入肺动脉(RV在舒张末期充当“通道”作用)。因此，右房收缩效应不一定会导致RV容积增加，也不一定会通过压力变化实现往复运动。因此，无法以任何有效性评估舒张末期压力-容积关系。同样，从经三尖瓣血流特征评估RV舒张功能的有效性也会受到影响。然而，舒张末期肺动脉中存在舒张期前向血流可能是RV顺应性异常的一个有用标志(尽管是定性的)。事实上，我们描述了先天性心脏病修复后患者RV限制性生理的这一特征。法洛四联症及其密切相关疾病修复后最突出的RV限制性生理学特征为低心排综合征，伴有预期的继发性效应，如肾功能损害和液体潴留。图2显示了法洛四联症修复术后患者主肺动脉中的典型多普勒记录，该患者存在RV限制性生理。前向肺动脉血流有明显的双相模式，心电图p波后有正常的收缩期血流频谱和舒张末期血流频谱。
图二：法洛四联症根治术后主肺动脉血流的脉冲多普勒记录。存在舒张期限制性生理学，其特征为前向血流的双相模式。除了预期的收缩期血流频谱外，心电图上p波后还有舒张期前向血流(箭头)。
虽然舒张期前向血流是心室顺应性不良的表现，但其生理后果是有益的。这里有两个原因。首先，舒张期前向血流对总心输出量的贡献显著(高达40%或50%)；其次，它限制了肺功能不全的持续时间，而肺功能不全在这些患者中很常见。因此，维持和增强舒张期前向血流对维持这些患者足够的心输出量至关重要。根据第一原理，该血流由舒张末期右心房和肺动脉之间相对较小的压力瞬变产生。同时测量表明，仅1或2 mmHg的压力瞬变就产生了这种潜在的对心输出量的巨大贡献(见图3)。因此，右心房或肺动脉血流动力学的微小变化对心输出量有很大影响。降低总肺血管阻力对这些患者的治疗至关重要，这将在下文“心肺相互作用”中进一步讨论。显然，在这些患者中，维持窦性心律也很重要，维持足够的右心房前负荷也很重要。当然，需要实现一种平衡。增加右心房压力可能会增加舒张期前向血流和心输出量。但是，不能忽视频繁补液带来的副作用。静脉补液的反应通常是短暂的，最终可能导致组织水肿、胸腔积液和腹水，所有这些都可能对这些患者产生不良后果。同样，低心排综合征的存在通常会导致反射性地使用正性肌力药和扩张药。考虑到双心室收缩功能很少受到关注，此类治疗的效果可能是不利的，会导致心动过速、血管扩张和低血压。更好地了解RV舒张功能不全演变而来的最有效策略之一，就是在婴儿中创造卵圆孔未闭(如果尚未存在的话)。在这些情况下卵圆孔未闭的生理学现已得到很好的证实。RV顺应性差将导致心房水平的右向左分流。在减轻右房收缩对肺血管舒张期前向血流影响的同时，卵圆孔未闭的总体潜在益处较大。虽然这会以术后短暂发绀为代价，但右向左分流可维持LV的心输出量。只要适当调节血红蛋白的范围，随后对组织供氧的益处就大于残余紫绀的影响。因此，在大多数实施此类手术的单位中，卵圆孔未闭的维持已变得司空见惯。
图三：1例RV限制性舒张期疾病患者的术后血流动力学。同时出现动脉血压(ABP)、右心房压(RAP)和肺动脉压(PAP)波形。请注意在前几拍期间中RAP是如何超过肺动脉舒张压2或3 mmHg的。由此产生了图2所示及波形下方插图所示的舒张期前向血流。箭头强调了PAP和RAP之间的梯度瞬间反转(从而消除了舒张期前向血流)。这是由于机械通气机的吸气压力变化引起的胸腔内压力变化所致。
限制性生理学的发病机制与手术时施加的心肌损伤程度有关，那些随后有限制性生理学的患者在主动脉阻断钳夹取出后立即会释放高量的肌钙蛋白。然而，在早期表现是短暂的。在大多数病例中，术后前48-72小时内RV顺应性趋于改善。因此，低心排综合征，或如果存在卵圆孔未闭则为去饱和状态，通常也是短暂的。尽管如此，这些患者可能会异常不适，额外的循环支持方法可能有益。可导致这些患者心输出量发生深刻变化的一个易于改变的因素可表现为主要心肺相互作用的结果，下文将对此进行讨论。
正如右-左心相互作用已被证明是正常心血管表现的组成部分一样，心-肺相互作用也有类似的影响。50多年前，André Cournand的诺贝尔奖获奖实验证明了这一点。实验结果表明，在5-10cm水柱的气道平均压力相对适度增加(通过面罩通气施加)的情况下，可导致医学生志愿者的心输出量减少10%-15%。几十年来，此现象被认为与体循环内静脉回流减少有关。然而，最近的动物实验为这一假设提供了新的证据。显然，如果与平均气道压力升高相关的心输出量减少仅是一种与前负荷相关的现象，恢复前负荷应可恢复心输出量。这个假设由Henning和他的同事在狗身上进行了试验。正如预期所想，随着气道平均压力增加，RV舒张末期容积减少，反映出前负荷减少。然而，将舒张末期容积恢复至基线水平未能将心输出量恢复至基线水平。每搏输出量保持在低于基线的水平，收缩末期容积保持在高于基线的水平。这意味着在增加后负荷的情况下，即使只是气道平均压力的几厘米水柱增量，也会降低RV收缩能力。在原有RV收缩功能已经受损的情况下，人们可能会认为这些不利的心肺相互作用会更加明显。同样，考虑到限制性RV疾病的生理学以及心输出量对舒张末期右心房和肺动脉之间微小压力瞬变的依赖性，作为平均气道压力变化的表现，总肺阻力的微小变化也可能对RV输出量产生较大影响。因此，在这些情况下，正压通气可能会产生较为严重的不良后果。
我们在一系列实验中对此进行了测试，使用负压胸甲设备模拟正常呼吸，至少在平均气道压力方面是如此。通过将个体患者在标准正压力通气和负压力通气之间转换，我们能够评估间歇正压通气(IPPV)对心输出量的影响。我们的初始实验是在心导管实验室对血流动力学表现正常的儿童身上进行的，例如那些接受了简单干预(如闭合小动脉导管)的儿童。因此，这些研究与60年前Cournand报告的正常志愿者研究非常相似。与胸甲通气(平均气道压力在3-5cm水柱之间)相比，IPPV通气(平均气道压力适度升高，为6-8cm水柱)可使心输出量减少略多于10%。然后，我们通过试验检验了以下假设：心脏手术通过其降低RV收缩功能的作用，可能会放大这些不利的心肺相互作用。通过使用类似的实验方案，我们能够在接受过单纯心脏手术(如房间隔缺损或室间隔缺损封堵术)的患者中显示出IPPV对心输出量的显著影响。与负压通气相比，此类个体的心输出量与IPPV值相比下降了近30%。图4显示了总体结果。术后组的静息心输出量较低，IPPV施加的心肺相互作用的不良影响(绝对值和心输出量的百分比)增加，表明临床影响可能更大。最后，我们观察了接受更复杂手术的患者，例如法洛四联症修复术和Fontan手术，这两种情况下不利心肺相互作用可能被夸大了。不出所料，在这些情况下，正压通气的心输出量发生了更大的变化。事实上，在某些情况下，长时间的负压通气会导致心输出量增加超过40%。
图四：在健康儿童和心脏手术后的儿童中比较负压通气(NPV，作为正常呼吸的替代)和间歇正压通气(IPPV)的效果。心脏手术后的儿童(其中基础心输出量已受损)中，IPPV的不良作用最明显(从百分比和绝对数值来看)，表明心输出量对心肺相互作用的依赖性更大。
因此，很明显，不良心肺相互作用在RV疾病患者中尤为明显，在重症监护室等患者中应认识到正压通气的不良影响。然而，考虑到负压通气在临床上不是一种简单的技术，这些数据的实际参考意义着实有限。尽管如此，通常可以通过简单修改标准呼吸机的设置，在维持足够肺泡通气和氧合的同时，将平均气道压力降至最低。降低呼气末正压、减少吸气时间和最小化平稳时间均可降低平均气道压力，从而有利于心输出量。最近，不同模式的正压通气已显示出有益的效果。气道压力释放通气(APRV)是一种相对较新的通气模式，其中持续气道压力的间歇性降低允许在相对较低的平均气道压力下进行肺泡通气。在接受四联症修补术和TCPC术的患者中使用该技术，我们的结果表明，在这些儿童中，脱离呼吸机期间的APRV与心输出量增加约20%相关。
先天性心脏病的复杂性增加了评估RV收缩和舒张功能的难度。尽管如此，很明显，即使在先天性心脏病患者的纠正后循环中，重要的左右心相互作用和心肺相互作用也在发挥作用。认识到这些相互作用很重要，因为它们可能导致由收缩和舒张功能障碍驱动的低心排综合征，并且它们也可作为潜在的治疗靶点。事实上，利用这些相互作用可能比传统的治疗左心疾病的正性肌力药物和全身血管扩张药物有更大的治疗潜力。
