2016年，ESC心衰指南首次定义了射血分数中间值心衰[Heart failure with mid-range ejection fraction [HFmrEF]]，即射血分数为40%-50%的心衰患者。 2021年，ESC心衰指南将这一分类改名为射血分数轻度降低的心衰（Heart failure with mildly reduced ejection fraction [HFmrEF]），英文缩写依旧是HFmrEF。 这两个版本的指南，为什么把“射血分数中间值心衰”改为“射血分数轻度降低心衰”？ 我们将结合 2020年 Carolyn Lam等人发表在European Heart Journal上的一篇将“建议将射血分数中间值心衰改名为射血分数轻度降低心衰”的呼吁文章，对新指南的定义转变进行解读。
在2016年的ESC心衰指南之前，一般认为射血分数为40%-50%的心衰是介于射血分数下降心衰（HFrEF）和射血分数保留心衰（HFpEF）之间的”灰色地带”。
2016年ESC指南首次明确定义射血分数中间值心衰，即射血分数40%-50%的心衰患者。
2016年ESC指南提出这种定义，有一定的历史因素，因为最早期心衰研究多集中在射血分数严重下降的那一批患者（<40%），这些研究也促进了心衰治疗进入“金三角时代”；
而之后更多的目光聚焦在了那些射血分数≥50%的HFpEF患者身上，这些现象导致人们在临床研究中对射血分数40%-50%的患者选择性忽视。
2016年ESC指南在定义HFmrEF时，特别强调“如此定义是为了引起研究者对这类病人的关注”。
事实上，过去数年也确实不少的研究者聚焦于这一分类的心衰患者，进而促进了人们对HFmrEF患者流行病学、临床特征以及预后的认知。
HFmrEF患者约占心衰患者总数的10%-25%，HFmrEF患者的临床特征介于HFrEF和HFpEF之间。
一方面，HFmrEF患者与HFrEF患者存在一些相似特点，男性患者更多、更年轻、合并冠心病的比率更高、合并房颤的比率更低等特点。
另一方面，HFmrEF与HFpEF也存在相似性，HFmrEF患者虽然存在收缩功能不全和舒张功能障碍，但是收缩功能不全往往是轻度的，因此预后往往比HFrEF患者更好。
此外，HFmrEF患者往往症状较轻、功能受限较少，因此较少依赖利尿剂。
2021年ESC指南重新定义射血分数40%-50%为“射血分数轻度降低的心衰”的一个重要考虑，可能是基于近年来多个大型RCT研究的亚组分析结果。
这些研究结果显示：既往能够显著改善HFrEF患者预后的经典神经内分泌抑制治疗，似乎可以改善HFmrEF患者的预后（如下图）。
PARAGON-HF研究为了探索沙库巴曲缬沙坦在HFpEF治疗中的效果，以射血分数45%为截断点，纳入了4822名心衰患者，虽然该研究显示沙库巴曲缬沙坦在降低HFpEF患者心血管死亡、心衰再住院以及全因死亡上都未达到统计学差异。然而，在射血分数≤57%的亚组患者中，沙库巴曲缬沙坦显著降低了22%（95%CI 0.64-0.95）的心衰再住院或心血管死亡事件；同时，在全部女性患者中，沙库巴曲缬沙坦组心衰再住院或心血管死亡事件发生风险也显著下降了27%（95%CI: 0.59-0.90）。
HFrEF患者治疗的“新四联”用药，即ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂、MRA以及SGLT2抑制剂，在相应RCT研究的亚组分析中的射血分数40%-50%患者中，也同样提示能带来显著临床获益。
因此，既往临床研究对HFrEF患者射血分数入组截断点的选择可能偏低，对于可能从“新四联”心衰治疗获益的射血分数40%-50%的患者而言，定义为“轻度降低”可能更合适。
一方面，定义为“射血分数降低”可以体现治疗获益的一致性，
另一方面，定义为“轻度降低”可以把这部分患者跟射血分数“重度降低”的患者区分开来，因为射血分数重度降低患者（＜40%）从相应治疗中获益更大，同时证据强度也更高。
2018年的澳大利亚以及新西兰心衰指南已经放弃了“射血分数中间值心衰”这一定义，直接用50%作为截断点将心衰分为HFrEF和HFpEF，该指南认为：
考虑到二者之间的不同的病理学机制，以<50%作为截断点进行HFrEF定义主要是为了指导治疗，没有足够的证据支持去单独区分出“射血分数中间值心衰”；
心衰患者射血分数往往是呈动态变化的，并且射血分数的评估也受到UCG操作者主观因素的影响（不那么精准）。
一项研究显示UCG操作者之间对射血分数评估的变异性为8%-21%，同一操作者自身的评估变异性为6%-13%。因此，以10%如此狭窄的范围来单独区分出一类心衰患者，或许显得并没有特别必要，甚至有可能对临床医生带来困惑。
2016年ESC心衰指南的药物治疗建议方面，射血分数40%-50%的患者的和HFpEF患者一样：除了合并症的治疗外，仅对存在淤血症状及体征建议进行利尿治疗（I, C）。
2021年ESC的指南中，指南制定者将射血分数40%-50%心衰患者的药物治疗建议和HFpEF患者进行了区分：
HFpEF患者的药物治疗建议上依旧只有利尿剂，
射血分数40%-50%心衰患者的药物治疗建议，增加了ACEI/ARB、β受体阻滞剂以及ARNI。
由于射血分数40%-50%心衰患者治疗获益的相关证据多来自于RCT的亚组分析，迄今尚无专门针对该类患者的RCT研究，因此这3类药物的推荐的都还只是IIb类推荐，C级证据。
2021年ESC心衰指南对HFmrEF患者的治疗建议，已经在朝HFrEF方向进行修改，或许当有比较充足的证据支持HFmrEF患者能从“新四联”疗法中获益的话，目前定义的HFmrEF或许也可以直接归类到HFrEF。
射血分数是一个受性别和年龄影响的指标，女性和老年人射血分数往往会较高。
因此，选择单一的截断点“50%”去定义“射血分数保留”也显得有些随意。
尤其是对于老年女性患者而言，即使她们的射血分数超过了50%，可能特征上还是更接近“HFrEF”。
在一些研究HFpEF患者的RCT研究中，亚组分析显示这类患者即使射血分数超过了50%，也依旧能从经典的心衰神经内分泌抑制治疗中获益（如下图）。
例如，在TOPCAT研究中，射血分数低于55%的男性患者亚组能从螺内酯中获益，而射血分数超过55%的女性患者也能获益。同样的，在坎地沙坦和沙库巴曲缬沙坦的治疗研究中，也存在类似的性别、射血分数和治疗效果的交互作用。因此，性别、年龄以及心衰病因也是治疗策略选择的一个重要参考因素。
参考文献：
1.2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016;37(27):2129-200.
2.2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021.
3.Heart failure with mid-range or mildly reduced ejection fraction. Nat Rev Cardiol. 2021:1-17.
4.Time to rename the middle child of heart failure: heart failure with mildly reduced ejection fraction. Eur Heart J. 2020;41(25):2353-5.
5.Classification of Heart Failure According to Ejection Fraction: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2021;77(25):3217-25.
6.Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381(17):1609-20.
7.Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2014;370(15):1383-92.
8.The middle child in heart failure: heart failure with mid-range ejection fraction (40-50%). Eur J Heart Fail. 2014;16(10):1049-55.
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